اتساع عروق انتخابی مویرگی از طریق مهار میوزین آبشارهای ایسکمیک را متوقف می کند.

در انفارکتوس حاد میوکارد و آسیب حاد کلیه، بدون جریان مویرگی نشان می دهد که جریان خون مویرگی با وجود خونرسانی مجدد شریانی موفقیت آمیز همچنان مسدود است. این با افزایش قابل ملاحظه مرگ و میر و خطر انفارکتوس مجدد همراه است. با این وجود، هیچ درمان هدفمندی تاکنون وجود ندارد 1، 2. از آنجایی که مویرگی بدون جریان مجدد توسط انقباض پری سیت های مویرگی به واسطه میوزین عضله صاف هدایت می شود، ما R (+)2501، یک گشادکننده عروق اختصاصی و مویرگی انتخابی برای میوزین را توسعه دادیم.

در مدل‌های حیوانی خونرسانی مجدد شده انفارکتوس حاد میوکارد و آسیب حاد کلیه، تصویربرداری مستقیم in vivo نشان داد که R (+)2501 به سرعت جریان مویرگی را ترمیم می‌کند، اثری که حتی پس از ترخیص سریع دارو ادامه می‌یابد. آزمایش های خارج از بدن به طور مستقیم معکوس شدن انقباض پری سیتی را تایید کرد. بازیابی جریان خون مویرگی، همراه با پاکسازی نوتروفیل‌های به دام افتاده، رفع عدم جریان مجدد مویرگی را به تضعیف یک عامل اولیه آسیب خونرسانی مجدد مرتبط می‌کند.

R (+) 2501 پرفیوژن مویرگی را در عین حفظ خودتنظیمی عروق کرونر و همودینامیک سیستمیک افزایش داد و بقای قابل توجهی را در جریان خونرسانی مجدد حاد بهبود بخشید. ما همچنین دریافتیم که انفارکتوس حاد میوکارد باعث عدم جریان مجدد مویرگی کلیه می شود، که توسط R (+)2501 معکوس شد، که نشان می دهد که بدون جریان مویرگی به پاتوفیزیولوژی سندرم قلب و عروق نوع I کمک می کند.

این یافته‌ها مهار میوزین عضله صاف را به‌عنوان یک استراتژی درمانی برای بازگرداندن پرفیوژن میکروواسکولار و توقف آبشار ایسکمیک در ارگان‌ها ایجاد می‌کنند، در حالی که نقش فیزیولوژیکی خاصی را برای مویرگ‌ها و پری‌سیت‌ها در تنظیم گردش خون تعریف می‌کنند.

این یک پیش نمایش از محتوای اشتراک است، دسترسی از طریق موسسه شما

به Nature و 54 مجله Nature Portfolio دیگر دسترسی داشته باشید

Nature+ را دریافت کنید، بهترین اشتراک دسترسی آنلاین ما

قیمت‌ها ممکن است مشمول مالیات‌های محلی باشد که در هنگام تسویه حساب محاسبه می‌شود

داده های حمایت کننده از یافته های این مطالعه در مخزن figshare به آدرس https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32956559 ذخیره شده است. مختصات اتمی و فاکتورهای ساختاری در بانک اطلاعات پروتئین (PDB) تحت کدهای الحاقی 29ZY (SMM-R (+)2501) و 29ZZ (SMM-S (-)2501 سپرده شده است. هر گونه داده اضافی که از یافته های این مطالعه حمایت می کند در صورت درخواست معقول از نویسندگان مربوطه در دسترس است. داده های منبع با این مقاله ارائه شده است.

Freitas, F. & Attwell, D. انقباض مویرگ‌های کلیوی با واسطه پری سیتی باعث عدم جریان مجدد و آسیب کلیه به دنبال ایسکمی می‌شود. eLife 11، e74211 (2022).

مقاله CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

O'Farrell, F. M. & Attwell, D. نقش پری سیت ها در عدم جریان مجدد عروق کرونر. نات. کشیش کاردیول. 11، 427-432 (2014).

Rezkalla, S. H. & Kloner, R. A. پدیده بدون جریان. تیراژ 105، 656-662 (2002).

O'Farrell، F. M. و همکاران. پری‌سیت‌های مویرگی باعث عدم جریان مجدد عروق کرونر پس از ایسکمی میوکارد می‌شوند. eLife 6 , e29280 (2017).

پنزز، ام. و همکاران. مهار مستقیم میوزین-2 باعث افزایش پرفیوژن مغزی می شود و در نتیجه عملکرد پس از سکته ایسکمیک بهبود می یابد. Theranostics 10، 5341-5356 (2020).

Kloner, R. A., Ganote, C. E. & Jennings, R. B. پدیده "بدون جریان مجدد" پس از انسداد موقت کرونر در سگ. جی. کلین. سرمایه گذاری کنید. 54، 1496-1508 (1974).

Lameire، N. H. و همکاران. آسیب حاد کلیه: یک نگرانی جهانی فزاینده Lancet 382, ​​170-179 (2013).

مهتا، R. L. و همکاران. ابتکار 0 by25 انجمن بین المللی نفرولوژی برای آسیب حاد کلیه (عدم مرگ قابل پیشگیری تا سال 2025): یک مورد حقوق بشر برای نفرولوژی. Lancet 385, 2616–2643 (2015).

گیبسون، سی ام و همکاران. رابطه درجه پرفیوژن میوکارد TIMI با مرگ و میر پس از تجویز داروهای ترومبولیتیک. تیراژ 101، 125-130 (2000).

Ndrepepa، G. و همکاران. عدم بازگشت مجدد عروق کرونر و عوارض جانبی در بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد پس از مداخله عروق کرونر از راه پوست با استنت های فعلی داروساز و مهارکننده های نسل سوم P2Y12. کلین. Res. کاردیول 113، 1006-1016 (2024).

ژانگ، بی و همکاران. شاخص مقاومت میکروسیرکولاتوری مشتق شده از آنژیوگرافی کرونری، آسیب میوکارد بعد از عمل را در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر پایدار تحت PCI پیش بینی می کند. Heliyon 10, e35240 (2024).

نیکولا، A. M. و همکاران. مکانیسم‌های مولکولی انسداد و اختلال میکروواسکولار در مداخلات عروق کرونر از راه پوست: از پاتوفیزیولوژی تا درمان - مروری جامع. بین المللی جی. مول. علمی 26, 6835 (2025).

Peppiatt، C. M.، Howarth، C.، Mobbs، P. & Attwell، D. کنترل دو طرفه قطر مویرگی CNS توسط پری سیت ها. Nature 443, 700-704 (2006).

مقاله ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yemisci، M. و همکاران. انقباض پری سیتی ناشی از استرس اکسیداتیو-نیتراتیو جریان مجدد مویرگی را با وجود باز کردن موفقیت آمیز یک شریان مغزی مسدود شده مختل می کند. نات. پزشکی 15، 1031-1037 (2009).

Berthiaume، A.-A.، Hartmann، D. A.، Majesky، M. W.، Bhat، N. R. & Shih، A. Y. بازسازی ساختاری Pericyte در سلامت عروق مغزی و هموستاز. جلو. اعصاب پیری 10, 210 (2018).

Erdener, ŞE., Küreli, G. & Dalkara, T. دستگاه انقباضی در پری سیت های مویرگی CNS. Neurophotonics 9, 021904 (2022).

Le, D. E., Zhao, Y. & Kaul, S. تون وازوموتور کرونر مداوم در طول ایسکمی میوکارد در سطح مویرگی رخ می دهد و ممکن است پری سیت ها را درگیر کند. جلو. قلب و عروق. پزشکی 9, 930492 (2022).

Fu, J., Liang, H., Yuan, P., Wei, Z. & Zhong, P. بیولوژی پری سیتی مغز: از مکانیسم های فیزیوپاتولوژیک تا کاربردهای درمانی بالقوه در سکته مغزی ایسکمیک. جلو. سلول نوروسک. 17, 1267785 (2023).

فریزر، جی اف و همکاران. وراپامیل داخل شریانی پس از ترومبکتومی امکان پذیر، ایمن و محافظت کننده عصبی در سکته مغزی است. جی. سرب. متاب جریان خون. 37، 3531-3543 (2017).

نذیر، اس. ا و همکاران. کارآزمایی REFLO-STEMI (پرفیوژن مجدد توسط درمان کمکی موضعی در انفارکتوس میوکارد ST-Elevation): یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده که تجویز داخل کرونری آدنوزین یا نیتروپروساید سدیم را با کنترل برای تضعیف انسداد میکروواسکولار در طول مداخله اولیه از راه پوست مقایسه می‌کند. مکانیک اثربخشی ایوال . https://doi.org/10.3310/eme03090 (2016).

هیل، R. A. و همکاران. جریان خون منطقه ای در مغز نرمال و ایسکمیک توسط انقباض سلول های ماهیچه صاف شریانی کنترل می شود و نه توسط پری سیت های مویرگی. Neuron 87, 95-110 (2015).

هال، سی. ان. و همکاران. پری سیت های مویرگی جریان خون مغزی را در سلامت و بیماری تنظیم می کنند. Nature 508، 55-60 (2014).

Rangaswami، J. و همکاران. سندرم قلب و عروق: طبقه بندی، پاتوفیزیولوژی، تشخیص و راهبردهای درمان: یک بیانیه علمی از انجمن قلب آمریکا. تیراژ 139، e840–e878 (2019).

Mancianti, N., Calatroni, M., Deferrari, G. & La Porta, E. سرمقاله: گفتگوی متقابل کلیه و قلب. جلو. نفرول. 5, 1598135 (2025).

مک کالو، پی. ای. و رونکو، سی. گفتگوی متقاطع قلب و کلیه. در نفرولوژی مراقبت های ویژه Ch. 109, 664–670.e3 https://doi.org/10.1016/B978-0-323-44942-7.00109-6 (الزویر، 2019).

هاوس، A. A. و همکاران. نارسایی قلبی در بیماری مزمن کلیه: نتیجه گیری از یک بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی (KDIGO) کلیه بین المللی 95، 1304–1317 (2019).

Ronco, C., Bellomo, R. & Kellum, J. A. آسیب حاد کلیه. Lancet 394، 1949–1964 (2019).

آنیبالی، جی و همکاران. پدیده "بدون جریان مجدد": بررسی معاصر. جی. کلین. پزشکی 11, 2233 (2022).

Wanjare, M., Kusuma, S. & Gerecht, S. سلولهای اطراف عروقی در بازسازی عروق خونی. بیوتکنول. J. 8، 434-447 (2013).

Suthar، S. K. و همکاران. تجزیه و تحلیل جامع SAR از اکتومیولیتیک ها، کاندیدهای دارویی که کمپلکس اکتومیوزین را هدف قرار می دهند. یورو جی. مد. شیمی. 299، 117999 (2025).

Gyimesi، M. et al. تغییر تک باقیمانده در میوزین عضله اسکلتی، هدف گیری مستقیم و انتخابی دارو را برای اسپاسم و سفتی عضلانی ممکن می سازد. Cell 183, 335-346.e13 (2020).

استرایت، A. F. و همکاران. تشریح کنترل زمانی و مکانی سیتوکینز با یک مهارکننده میوزین II. Science 299، 1743-1747 (2003).

Allingham, J. S., Smith, R. & Rayment, I. اساس ساختاری مهار بلبی استاتین و ویژگی برای میوزین II. نات. ساختار. مول. Biol. 12، 378-379 (2005).

سیریگو، اس و همکاران. مهار بسیار انتخابی موتورهای میوزین اساس کاربرد درمانی بالقوه را فراهم می کند. Proc. Natl Acad. علمی USA 113, E7448–E7455 (2016).

هاس، ام. و همکاران. پاتوژنز سندرم قلب و عروق نوع 1 در نارسایی حاد قلبی جبران نشده: بیانیه های گروه کاری از یازدهمین کنفرانس اجماع ابتکار کیفیت دیالیز حاد (ADQI). مشارکت نفرول. 182، 99-116 (2013).

Virzì، G. M. و همکاران. تداخل همودینامیک و غیرهمودینامیک در سندرم قلب و عروق نوع 1. Cardiorenal Med. 4، 103-112 (2014).

Divakaran, S. & Loscalzo, J. نقش نیتروگلیسیرین و سایر اکسیدهای نیتروژن در درمان های قلبی عروقی. J. Am. Coll. کاردیول 70، 2393–2410 (2017).

اعتصام الرحمن، م. و همکاران. سرقت کرونری ناشی از آدنوزین در بیمارانی که با انفارکتوس میوکارد با ارتفاع قطعه ST مراجعه می کنند مشاهده می شود. J. Am. کاردانی قلب 10, e019899 (2021).

جوریکیک، اس. و همکاران. مکانیسم های مولکولی و سلولی ایسکمی میوکارد و آسیب خونرسانی مجدد: مروری روایتی سلول های 15، 265 (2026).

استیگ، F. M. E. G. و همکاران. از دست دادن زودرس مویرگ های اطراف لوله پس از پیوند کلیه. J. Am. Soc. نفرول. 22، 1024-1029 (2011).

Ajtai, K., Mayanglambam, A., Wang, Y. & Burghardt, T. P. ایزوفرم های میوزین تونیک انسانی و ماهیچه صاف فازیک به درج حلقه 1 پاسخ نمی دهند. ساختار ISRN. Biol. 2013 , 634341 (2013).

Gyimesi، M. et al. مکانیسم مرحله بازیابی معکوس، آزادسازی فسفات و فعال سازی اکتین Dictyostelium myosin II. جی بیول. شیمی. 283، 8153-8163 (2008).

Vonrhein، C. و همکاران. پردازش و تجزیه و تحلیل داده ها با جعبه ابزار autoPROC. Acta Crystallogr. D Biol. کریستالوگر. 67، 293-302 (2011).

مک کوی، A. J. و همکاران. نرم افزار کریستالوگرافی فازر. J. Appl. کریستالوگر. 40، 658-674 (2007).

واترهاوس، A. و همکاران. SWISS-MODEL: مدل سازی همسانی ساختارها و مجتمع های پروتئینی. Nucleic Acids Res. 46، W296–W303 (2018).

Emsley, P. & Cowtan, K. Coot: ابزارهای مدل سازی برای گرافیک مولکولی. Acta Crystallogr. D Biol. کریستالوگر. 60، 2126-2132 (2004).

Bricogne G. و همکاران. BUSTER نسخه 2.10.3. https://sbgrid.org/software/titles/buster (Global Phasing، 2018).

Mulvany, M. J. & Halpern, W. خواص انقباضی عروق مقاومت شریانی کوچک در موشهای صحرایی خود به خود پرفشاری خون و فشار خون طبیعی. دور Res. 41، 19-26 (1977).

Mastitskaya، S.، de Freitas، F. S. S.، Evans، L. E. & Attwell، D. GLP-1 کانال‌های KATP را در پری‌سیت‌های کرونر به‌عنوان تأثیرگذار سیگنال‌دهی مغز-روده-قلب فعال می‌کند که واسطه‌ی محافظت قلبی است. نات. اشتراک. 17، 2773 (2026).

بسلینگ، پی جی و همکاران. یک معادله مبتنی بر کراتینین و اوره پلاسما برای تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی در موش صحرایی هستم. جی. فیزیول. فیزیول کلیه 320، F518–F524 (2021).

سیلاز، جی و همکاران. اندازه‌گیری دینامیک در داخل بدن سرعت و جریان گلبول قرمز در مویرگ‌ها و قطر رگ‌های کوچک در مغز موش با میکروسکوپ لیزری کانفوکال. جی. سرب. متاب جریان خون. 19، 863-870 (1999).

لیبشنر، دی و همکاران. نقشه‌های پولدر: بهبود نقشه‌های OMIT با حذف حلال حجیم. Acta Crystallogr. ساختار. Biol. 73، 148-157 (2017).

مایلیم از میهالی روپرت (دانشگاه سملوایس) برای کمک در عملیات LADO تشکر کنیم. András Szabó (Motorpharma) برای کمک هایش در سنتز مشتقات CLN. و نیکولت تاکاچ، گابور گلاتز و مریم گازران (موتورفارما) برای کمک فنی حرفه ای. و دانشمندان خط پرتو PX2A (SOLEIL synchrotron) برای پشتیبانی عالی در طول جمع‌آوری داده‌ها. ما از لوئیز کانن برای کمک او در آغاز این کار تشکر می کنیم. ما همچنین از پروفسور مارک فیشمن (دانشگاه هاروارد)، پروفسور میهالی کواچ (دانشگاه Eötvös) و پروفسور تشکر می کنیم.

Ádám Miklósi (دانشگاه Eötvös)، Eszter Nagy (Cebina) و Balázs Jelinek (Motorpharma) برای بحث‌های دقیق و نظرات مفید در مورد نسخه خطی.

این مطالعه توسط کمک مالی اداره توسعه تحقیقات و نوآوری ملی مجارستان به شماره 2021-1.1.4-GYORSÍTÓSÁV-2022-00017 و 2025-1.1.4-LIFE_SCIENCES_II-2025-00002 پشتیبانی شده است. روش تصویربرداری 2 فوتونی با پشتیبانی شبکه تحقیقاتی مجارستانی HUN-REN (HUN-REN) توسعه داده شد. کریستالوگرافی توسط تیم A.H توسط کمک های مالی CNRS و ANR 21-CE11-0022-01 پشتیبانی شد. تیم A.H بخشی از مقیاس سلول(n) Labex (ANR-11-LBX-0038) و IDEX PSL (ANR-10-IDEX-0001-02-PSL) است. سی.جی. بودجه دکترا را از FRM (PBR202306017868) تأیید می کند. S.M.

توسط بنیاد قلب بریتانیا (FS/IBSRF/21/25060) پشتیبانی می شود. توسعه مدل خوک توسط T.R. و ع.ع.س. با کمک مالی از سوی دفتر ملی تحقیق، توسعه و نوآوری (NKFIH) مجارستان (K134939) و پروژه شماره. RRF-2.3.1-21-2022-00003 با پشتیبانی ارائه شده توسط اتحادیه اروپا اجرا شده است.

این نویسندگان به طور مساوی کمک کردند: ماته پنز، ماته وینترنیتز، آدام آی. هوروات

ماته پنز، ماته وینترنیتز، آدام آی. هوروات، عثمان عوان، تاماس سیملر، آنا Á. راوشر، ماته گیمیسی و آندراس مالناسی-سیزمادیا

گروه تحقیقاتی فارماکولوژی موتور HUN-REN-ELTE، گروه بیوشیمی، دانشگاه Eötvös Loránd، بوداپست، مجارستان

ماته پنز، ماته وینترنیتز، آدام آی. هوروات و آندراس مالناسی-سیزمادیا

گروه علوم سلامت ترجمه، دانشکده پزشکی بریستول، دانشگاه بریستول، بریستول، انگلستان

تحرک ساختاری، موسسه کوری، CNRS، UMR144، دانشگاه تحقیقاتی PSL، پاریس، فرانسه

کامیل گلیزر، کارلوس کیکوتی، ماری جویله، لیلا هایدزیک و آن هودوس

آنا Á. راوشر، ماته گیمیسی و آندراس مالناسی-سیزمادیا

مرکز قلب و عروق، گروه قلب و عروق تجربی و تکنیک های جراحی، دانشگاه سملوایس، بوداپست، مجارستان

تیما بالینت، دیوید ناگی، تاماس رادوویتس و الکس علی سایور

موسسه تحقیقات بالینی بایم، بوستون، MA، ایالات متحده آمریکا

M.P.، M.W. و Á.I.H. به طور مساوی به این کار کمک کرد و اولین نویسنده را به اشتراک گذاشت. مفهوم سازی: M.P., M.G., A.M.-C.; توسعه روش شناسی: M.P.، M.W.، Á.I.H.، S.M.، C.G.، C.K.، L.H.، A.H.، T.R.، A.A.S.، M.G.، A.M.-C.; تحقیق: M.P.، M.W.، Á.I.H.، S.M.، U.A.، T.S.، C.G.، C.K.، M.J.، L.H.، A.Á.R.، T.B.، D.N.، T.R.، A.A.S.، A.H.، M.G.، A.H.، M.G. کسب اطلاعات: M.P.، M.W.، Á.I.H.، S.M.، U.A.، T.S.، C.G.، C.K.، L.H.، A.A.S.، T.B.، D.N.، T.R.، M.G.، A.M.-C.; تجزیه و تحلیل و تفسیر داده ها: M.P., M.W., Á.I.H., S.M., A.Á.R., C.G., C.K., M.J., L.H., A.H., T.B., D.N., A.A.S.,

م.گ.، ع.م.-ج. نظارت: M.G., A.M.-C. تجسم: M.P.، C.G.، M.G. نوشتن: M.P., M.W., Á.I.H., S.M., C.K., A.H., M.G., A.M.-C.; نوشتن - بررسی و ویرایش، همه نویسندگان.

مکاتبه با ماته پنز یا آندراس مالناسی-سیزمادیا.

نویسندگان منافع رقیب زیر را اعلام می کنند: M.G. و A.M.-C. صاحبان کلینچ بیوساینس هستند. M.G.، A.Á.R. و A.M.-C. مالک موتورفارما هستند. چندین نویسنده مخترع اختراعات مربوط به این کار هستند. WO2019202346A3 («ترکیبات مؤثر دارویی که به طور انتخابی ایزوفرم‌های میوزین 2 را مهار می‌کنند») مهارکننده‌های ایزوفرم انتخابی میوزین-2 را پوشش می‌دهد و در حوزه‌های قضایی متعددی از جمله US11845758B2، EP378126334B13، EP378126334B1، و J37 اعطا شده است. IL278105B1; توسط Printnet Kereskedelmi és Szolgáltató و Eötvös Loránd Tudományegyetem برگزار می شود.

PCT/US25/38451 (منتشر شده با عنوان WO2026020167A1، «مهارکننده‌های میوزین عضله صاف و موارد استفاده از آن») مهارکننده‌های SMM و کاربردهای درمانی آن‌ها را پوشش می‌دهد و یک برنامه بین‌المللی معلق (PCT) است که توسط Clinch Biosciences و توسط Motorpharma واگذار شده است.

Nature از داوران ناشناس برای کمک آنها در بررسی همتایان این اثر تشکر می کند. گزارش های بازبین همتا در دسترس است.

یادداشت ناشر Springer Nature با توجه به ادعاهای قضایی در نقشه های منتشر شده و وابستگی های سازمانی بی طرف باقی می ماند.

a، غربالگری جفت‌های انانتیومر R(+) و S(-) منطبق بر SMM و CM نشان داد که مشتقات R(+) به طور مداوم مهار انتخابی SMM را نشان می‌دهند، همانطور که با مثال‌های نماینده در (داده‌های توسعه‌یافته شکل 1f–h) نشان داده شده است (nR(+) = 57-5، S). b-e، اعتبار سنجی موقعیت لیگاند در ساختارهای کریستالوگرافی. b، دو نما از نقشه چگالی الکترون 2Fo-Fc از R(+)2501-bound SMM با 1.0 σ (آبی)، و نقشه تفاوت Fo-Fc مربوطه در 3.5 σ. ج، دو نما از نقشه پولدر R(+)2501 52 در 3.5 σ.

(d) و (e) همان تجزیه و تحلیل با S(-)2501-bound SMM انجام شد، با نقشه پولدر که در 5 σ برای S(-)2501 شکل گرفته است. برای هر دو دارو، نقشه ها چگالی کاملا مشخصی را برای کل ترکیبات، از جمله هیدروکسیل های کایرال آنها، بدون ابهام نشان می دهند. کربن های پروتئینی مانند شکل 1e رنگی هستند. f-h، مهار ATPase فعال شده با اکتین SMM (قرمز) و میوزین-S1 عضله قلبی (CM، خاکستری) توسط مشتقات خانواده CLN.

مشتقات حاوی یک گروه OH در موقعیت سر پل (کاایرال) و یک گروه متیل در حلقه A (f): (از چپ به راست) CLN-222 (n R(+)، S(-) = 3، n آزمایش/دوز فردی است)، CLN-2501 (n R(+)، 3 = S، (6) فردی است، CLN-2503 (n R(+)، S(-) = 3، n آزمایش/دوز فردی است)، CLN-2531 (n R(+)، S(-) = 3، n آزمایش/دوز فردی است)، CLN-2532-I (n R(+)، S(-) = 3، n آزمایش فردی است، (CL = 2) 3، n آزمایش / دوز فردی است). یک گروه NH 2 در موقعیت سر پل (کایرال) (g): (چپ به راست) CLN-3400 (n R(+)،S

(-) = 3، n آزمایش / دوز فردی است)، CLN-3403 (n R(+)، S(-) = 3، n آزمایش / دوز فردی است) و CLN-3407 (n R(+)، S(-) = 3، n آزمایش / دوز فردی است). یک گروه CONH 2 در موقعیت سر پل (کایرال) (h): CLN-4401 (nR(+)،S(-) = 3، n آزمایش/دوز فردی است). تمام نمودارها فعالیت های ATPase نسبی اندازه گیری شده (دایره های جامد) و منحنی های برازش یک تابع درجه دوم را نشان می دهند که برای تعیین پارامترهای IC50 و حداکثر بازداری (MaxInh) با استفاده از SMM (قرمز) و CM (خاکستری) استفاده می شود.

ساختار تمام مشتقات و پارامترهای برازش شده در جدول تکمیلی 1 نشان داده شده است.

a، نمودار جریان برای سنتز R(+)2501، b-f، بررسی کیفیت (QC) تجزیه و تحلیل R(+)2501. b، QC توسط HPLC در 240 نانومتر شناسایی شد، خلوص: 99.47٪ (مساحت٪). c، QC توسط MS (APCI) که جرم دقیق 342 [MH] + m/z را تأیید می کند. d، QC توسط HPLC کایرال در 240 نانومتر شناسایی شد، خلوص انانتیومر R(+): 100٪ (مساحت٪). e، QC مخلوط راسمات توسط HPLC کایرال در 240 نانومتر شناسایی شد، توزیع انانتیومر: 47.46٪ (مساحت٪) S(-)2501، 52.54٪ (مساحت٪) R(+)2501. f، QC توسط 1H-NMR ساختار و خلوص را تایید می کند. g-h، تجزیه و تحلیل SAR از مهارکننده های SMM.

g، ساختار R(+)2501 با چهار حلقه مشخص شده با حروف A-D و گروه های عملکردی. h , ساختار CK-571. گروه های شیمیایی با توجه به موقعیت آنها نسبت به R(+)2501 با حروف A-D مشخص می شوند. W1 و W2 مولکول‌های آب از لحاظ ساختاری مهم را نشان می‌دهند که در تثبیت شبکه برهمکنش لیگاند-پروتئین نقش دارند. من، ساختار SMM محدود R(+)2501 (بنفش) با SMM در کمپلکس با CK-571 34 (سبز) روی هم قرار گرفته است. شعاع کارتون با فاکتور B تنظیم می شود. j، روکش ساختاری R(+)2501 و CK-571.

k، هم ترازی دنباله ای از پاکت R(+)2501/CK-571 در SMM انسان (MYH11)، میوزین-2B غیر عضلانی (NM2B، MYH10)، زنجیره سنگین میوزین β-قلبی (Car، MYH7) و میوزین اسکلتی سریع میوزین-2، MYH (2x/dYS). باقی مانده های درگیر در اتصال R(+)2501 قرمز هستند. باقی مانده های حفظ شده برای اتصال R(+)2501/CK-571 با یک ستاره نشان داده شده اند. جعبه های رنگی نشان دهنده تفاوت های تعامل بین CK-571 و R(+)2501 هستند: آبی، متفاوت. صورتی، منحصر به R(+)2501 صحافی. سبز، انحصاری برای اتصال CK-571 (داده های توسعه یافته شکل 1g,h , جدول داده های توسعه یافته 2).

l-m، تحرک ساختاری R(+)2501- و S(-)2501-bound SMM. l، ساختار SMM محدود R(+)2501 با ضریب B (ضریب دما) رنگ شده است، که در آن رنگ‌های گرمتر جابجایی اتمی بالاتر و انعطاف‌پذیری ساختاری محلی بیشتر را نشان می‌دهند و رنگ‌های سردتر مناطق مرتب‌تری از پروتئین را نشان می‌دهند. m، S(-)-2501-bound ساختار SMM با استفاده از همان مقیاس با ضریب B رنگ آمیزی شده است. رنگ‌آمیزی تفاوت‌ها در انعطاف‌پذیری موضعی و تثبیت ساختاری در اطراف مناطق اتصال لیگاند را برجسته می‌کند.