اجتناب از وضعیت چسبنده: چگونه سلول‌ها مانع از جمع شدن RNA‌های پیام‌رسان می‌شوند

توسط آلیس مک کارتی، موسسه تحقیقات زیست پزشکی وایتهد

ویرایش شده توسط لیزا لاک، بررسی توسط رابرت ایگان

این مقاله با توجه به روند و سیاست‌های ویرایشی Science X بررسی شده است. ویراستاران ضمن اطمینان از اعتبار محتوا، ویژگی های زیر را برجسته کرده اند:

RNA پیام رسان یا mRNA به دلیل حمل دستورالعمل های ژنتیکی از DNA به ماشین سلولی که پروتئین ها را می سازد، شناخته شده است. اما همه مولکول های RNA خاصیت دیگری دارند که کمتر مورد توجه قرار می گیرد: آنها به طور طبیعی چسبنده هستند.

هنگامی که RNA از سلول‌ها حذف می‌شود و در آزمایشگاه مورد مطالعه قرار می‌گیرد، مولکول‌ها به راحتی با یکدیگر تعامل می‌کنند و می‌توانند با هم جمع شوند یا تجمع کنند. این یک پازل بیولوژیکی ایجاد می کند. سلول‌ها حاوی هزاران مولکول mRNA هستند که در فضای کوچکی جمع شده‌اند، با این حال mRNA‌های آن‌ها معمولا توده‌های بزرگی را تشکیل نمی‌دهند که به نظر می‌رسد خواص فیزیکی آن‌ها به نفع آنهاست. این رفتار گیج کننده برای عملکرد سلول مهم است: فعل و انفعالات ناخواسته RNA می تواند مانع از دسترسی mRNA ها برای ساخت پروتئین شود و تجمعات RNA بزرگ می توانند برای سلول ها سمی باشند.

اکنون، محققان موسسه Whitehead یک راه را کشف کرده اند که سلول ها ممکن است برای جلوگیری از این موقعیت های چسبنده تکامل یافته باشند. یافته‌های آن‌ها نشان می‌دهد که تکامل توالی‌های mRNA را برای کاهش تعاملات ناخواسته با mRNA‌های دیگر شکل داده است. این کار به طور بالقوه می‌تواند به توسعه درمان‌های RNA کمک کند و به طراحان دارو اجازه می‌دهد هنگام انتخاب توالی‌های RNA از تکامل بیاموزند.

این مطالعه که توسط آنکور جین، عضو موسسه وایت هد، همچنین دانشیار زیست شناسی در MIT، و مارکو تودیسکو، محقق فوق دکتری در آزمایشگاه او انجام شد، محدودیتی را که قبلا شناسایی نشده بود در تکامل توالی‌های ژنتیکی آشکار می‌کند: DNA نه تنها باید پروتئین‌های عملکردی را رمزگذاری کند، بلکه باید mRNA‌هایی با خواص حل‌پذیر فیزیکی در داخل سلول تولید کند. یافته های محققان در 14 سپتامبر در Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شد.

دانشمندانی که RNA خالص شده را مطالعه می کنند، برای دهه ها می دانستند که مولکول ها می توانند به راحتی تجمع کنند. اما اگر شیمی RNA این فعل و انفعالات را در خارج از سلول‌ها بسیار مطلوب می‌سازد، تودیسکو متعجب شد، چرا نباید همان اتفاق در داخل سلول‌ها رخ دهد؟

برای بررسی، تودیسکو و همکارانش روی باکتری اشریشیا کلی یا E. coli تمرکز کردند که زیست شناسی آن به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است. محققان اطلاعات دقیقی در مورد اینکه کدام mRNA ها در یک سلول E.coli وجود دارد، چند نسخه از هر کدام وجود دارد و این مولکول ها چگونه هستند، دارند که مدل سازی رفتار کل مجموعه ای از mRNA های سلولی، معروف به رونوشت را ممکن می کند.

تودیسکو شبیه‌سازی‌های کامپیوتری را توسعه داد که مولکول‌های mRNA منفرد را ردیابی می‌کرد و پیش‌بینی کرد که چگونه در غلظت‌هایی مشابه با غلظت‌های موجود در داخل سلول رفتار می‌کنند. بر اساس شیمی فیزیکی RNA به تنهایی، شبیه‌سازی‌ها نشان داد که مولکول‌ها باید تجمع کنند. mRNA های طولانی تر به ویژه مستعد پیوستن به این خوشه ها بودند.

سپس تیم این پیش بینی را به صورت تجربی آزمایش کرد. آنها با کمک کریستالین اوسلر، یک تکنسین تحقیقاتی در آزمایشگاه جین، mRNA را از سلول های E. coli خالص کردند. نویسندگان دریافتند که بدون پروتئین ها و سایر اجزای معمولی آن را در سلول احاطه کرده اند، mRNA خالص شده به راحتی جمع می شود. با استفاده از توالی یابی RNA، محققان شناسایی کردند که کدام mRNA ها در سنگدانه ها غنی شده اند و دریافتند که خواص آنها با شبیه سازی ها مطابقت دارد.

این یافته‌ها معمای اصلی را تقویت کردند: اگر mRNA دارای چنین تمایل فیزیکی قوی برای ارتباط با سایر مولکول‌های RNA است، سلول‌ها چگونه این مشکل را مدیریت کرده‌اند؟

با بیش از 100000 مشترک که برای اطلاعات روزانه به Phys.org متکی هستند، جدیدترین علم، فناوری و فضا را کشف کنید. برای خبرنامه رایگان ما ثبت‌نام کنید و از پیشرفت‌ها، نوآوری‌ها و تحقیقات مهم - روزانه یا هفتگی - به‌روزرسانی دریافت کنید.

محققان بخشی از پاسخ را در خود توالی های ژنتیکی نوشتند.

DNA دستورالعمل‌های ساخت پروتئین‌ها را با استفاده از توالی‌های سه حرفی به نام کدون حمل می‌کند که هر کدام یک اسید آمینه، یکی از بلوک‌های سازنده پروتئین‌ها را مشخص می‌کنند. اما کد ژنتیکی حاوی افزونگی است: اکثر اسیدهای آمینه می توانند توسط بیش از یک کدون رمزگذاری شوند. این بدان معناست که تعداد زیادی از توالی های مختلف DNA و mRNA می توانند دقیقا همان پروتئین را تولید کنند. بنابراین تکامل تا حدودی آزادی دارد که در آن توالی استفاده کند.

محققان از این انعطاف پذیری برای ایجاد محاسباتی نسخه های جایگزین mRNA های E. coli استفاده کردند. آنها توالی‌های RNA را تغییر دادند و در عین حال پروتئین‌هایی را که کدگذاری می‌کردند حفظ کردند - در واقع مسیرهای تکاملی جایگزینی را ایجاد کردند که در آن یک موجود زنده می‌تواند پروتئین‌های مشابهی را از mRNA‌های مختلف بسازد.

وقتی محققان این توالی‌های تصادفی‌سازی‌شده را با mRNA‌های طبیعی E. coli مقایسه کردند، دریافتند که توالی‌های طبیعی کمتر مستعد تعامل با یکدیگر هستند. mRNA های بومی تمایل داشتند تا روی خودشان جمع شوند و از قرار گرفتن کشش های چسبنده اجتناب کنند و فرصت های ایجاد برهمکنش های پایدار و ناخواسته با سایر مولکول های mRNA را کاهش دهند.

به عبارت دیگر، چسبندگی اجتناب‌ناپذیر است، اما به نظر می‌رسد که تکامل نه تنها توالی‌های DNA که پروتئین‌های مناسب را می‌سازند، بلکه توالی‌هایی را که mRNA‌های چسبنده کمتری را در طول مسیر تولید می‌کنند، ترجیح داده است.

محققان شواهدی یافتند که نشان می دهد این پدیده فراتر از باکتری ها است. هنگامی که آنها تجزیه و تحلیل توالی را بر روی مجموعه ای از mRNA های انسانی فراوان انجام دادند، امضاهای مشابهی یافتند: توالی های RNA انسانی طبیعی نیز پتانسیل کاهش یافته ای برای تجمع در مقایسه با توالی های جایگزین نشان دادند.

این کشف بعد دیگری به "دگم مرکزی" آشنای زیست شناسی مولکولی اضافه می کند که در آن اطلاعات از DNA به RNA به پروتئین جریان می یابد. دانشمندان به طور سنتی در مورد توالی های ژنتیکی عمدتا بر اساس محصول نهایی خود فکر می کردند: پروتئین. یافته‌های جدید نشان می‌دهد که تکامل نیز باید با رفتار فیزیکی واسطه mRNA مقابله کند.

این ممکن است تمام راه حل نباشد. اگرچه توالی‌های mRNA طبیعی کمتر مستعد تجمع هستند، mRNA خالص هنوز هم به آسانی به هم متصل می‌شوند. این واقعیت که تجمع گسترده به طور معمول در داخل سلول‌های سالم دیده نمی‌شود، نشان می‌دهد که پروتئین‌ها یا سایر اجزای سلولی ممکن است با بافر کردن فعل و انفعالات نامناسب RNA-RNA، یک لایه حفاظتی اضافی ایجاد کنند. این یافته‌ها به ایجاد تصویری وسیع‌تر از نحوه استفاده سلول‌ها از مکانیسم‌های متعدد برای مدیریت برهمکنش‌های RNA و جلوگیری از تجمع نامناسب کمک می‌کند.

این یافته ها همچنین می تواند پیامدهایی برای زمینه رو به رشد درمان mRNA داشته باشد. هنگامی که محققان mRNA های مصنوعی را برای واکسن ها و سایر درمان ها طراحی می کنند، می توانند از بین کدون های مختلف که در نهایت پروتئین مشابهی تولید می کنند، انتخاب کنند. کار جدید نشان می‌دهد که چگونه RNA حاصله تا می‌خورد و با سایر RNA‌ها برهم‌کنش می‌کند، ممکن است یکی دیگر از ملاحظات مهم در هنگام انتخاب آن توالی‌ها باشد.

جین می‌گوید: «آنچه این به ما می‌دهد، لنز جدیدی برای تفکر در مورد چگونگی تکامل ژنوم است. توالی‌ها فقط برای رمزگذاری پروتئین‌های عملکردی تکامل نمی‌یابند، محدودیت اضافی برای تولید mRNA‌هایی وجود دارد که احتمال کمتری برای چسبیدن به یکدیگر وجود دارد.

مارکو تودیسکو و همکاران، حفظ حلالیت رونوشت ترکیب توالی mRNA را محدود می کند، مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (2026). DOI: 10.1073/pnas.2622980123

اطلاعات مجله: مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم

ارائه شده توسط موسسه وایتهد برای تحقیقات زیست پزشکی

لیسانس تاریخ هنر، کارشناسی ارشد فرهنگ مادی. سردبیر سابق موزه، پیراپزشک و هماهنگ کننده پیوند. ویرایش برای Science X از سال 2021. نمایه کامل →

لیسانس زیست شناسی ریاضی، کارشناسی ارشد در نوشتن خلاق. خوش سفر با دیدگاه های منحصر به فرد در علم و زبان. نمایه کامل →