تصویربرداری نشان می دهد پروتئین یادگیری و حافظه فعال زنجیره های مولکولی در حال رشد را تشکیل می دهد

ویرایش شده توسط Sadie Harley، بررسی توسط Robert Egan

این مقاله با توجه به روند و سیاست های ویرایشی Science X بررسی شده است. ویراستاران ضمن اطمینان از اعتبار محتوا، ویژگی های زیر را برجسته کرده اند:

محققان در موسسه علوم زیستی نانو (WPI-NanoLSI) در دانشگاه کانازاوا، دانشگاه کیوتو، SOKENDAI و موسسه ملی علوم فیزیولوژیکی نشان داده‌اند که چگونه CaMKIIα - یک پروتئین کلیدی مغز که در یادگیری و حافظه نقش دارد - خود را به ساختارهای زنجیره‌ای سازمان می‌دهد.

مطالعه آنها که در Science Advances منتشر شده است، نشان می دهد که چگونه فعال سازی باعث رشد این ساختارهای پروتئینی می شود و چگونه یک جهش مرتبط با اختلالات رشد عصبی سازمان آنها را تغییر می دهد، یافته هایی که می تواند درک ما را از شکل گیری حافظه و بیماری های عصبی عمیق تر کند.

با شکل گیری خاطرات جدید، ارتباطات بین سلول های مغز می تواند قوی تر شود. پروتئینی به نام CaMKIIα نقش مهمی در این فرآیند ایفا می کند و به میزان زیادی در نقاطی که سلول های مغز با هم ارتباط برقرار می کنند یافت می شود.

دانشمندان مدت‌هاست که می‌دانستند مقدار بیشتری از این پروتئین در اتصالات فعال جمع می‌شود، اما نتوانسته‌اند به وضوح ببینند که چگونه مولکول‌های پروتئین فردی به هم می‌رسند.

در مطالعه جدید، تیمی به رهبری میکیهیرو شیباتا از میکروسکوپ نیروی اتمی با سرعت بالا استفاده کردند، تکنیکی که می‌تواند مولکول‌های فردی را با وضوح بسیار بالا تجسم کند تا نحوه حرکت و تعامل مولکول‌های CaMKIIα را در زمان واقعی مشاهده کند. محققان دریافتند که در شرایط شلوغی مشابه شرایط داخل اتصالات سلولی مغز، مولکول ها به هم می پیوندند و ساختارهای زنجیره مانندی را تشکیل می دهند.

CaMKIIα معمولا به صورت یک مجتمع حلقه ای شکل به نام هولوآنزیم جمع می شود که معمولا حاوی 12 زیر واحد پروتئین است. در غلظت‌های پایین، جایی که هولوآنزیم‌ها می‌توانستند آزادانه منتشر شوند، بیش از 95٪ به صورت ذرات منفرد ظاهر می‌شوند، چه غیرفعال یا فعال. خوشه های پایدار تشکیل نشدند.

زمانی که محققان دو ویژگی مهم محیط پس سیناپسی را بازسازی کردند، تصویر تغییر کرد: چگالی مولکولی بالا و حرکت محدود.

تحت این شرایط فضایی محدود، هولوآنزیم‌های CaMKIIα با یکدیگر تماس گرفتند و در زنجیره‌های پایدار حاوی چندین هولوآنزیم مونتاژ شدند. نقاط تماس مشاهده شده توسط HS-AFM نشان داد که برهمکنش ها از طریق حوزه های کیناز پروتئین ها - مناطق مسئول فعالیت کاتالیزوری - رخ می دهد.

خوشه ها در تراکم های کمتر از چگالی تخمین زده شده در چگالی پس سیناپسی، منطقه سیگنال دهی غنی از پروتئین سیناپس، شروع به شکل گیری کردند. این نشان می دهد که محیط شلوغ و محدود یک ستون فقرات دندریتیک می تواند به شدت به سازمان CaMKIIα درجه بالاتر کمک کند.

هنگامی که سطح کلسیم در داخل سلول مغز افزایش می یابد، مولکول دیگری به نام کالمودولین CaMKIIα را روشن می کند. این باعث می شود که قسمت های فعال پروتئین، که به نام دامنه های کیناز شناخته می شوند، به سمت بیرون حرکت کنند.

میکروسکوپ نیروی اتمی با سرعت بالا نشان داد که با باز شدن پروتئین، مولکول های CaMKIIα ساختارهای زنجیره مانند بزرگتری را تشکیل دادند. فاصله بین مولکول‌های همسایه حدود چهار نانومتر افزایش یافت و تأیید کرد که پروتئین فعال‌شده شکل گسترده‌تری به خود گرفته است.

پروتئین فعال شده همچنین می تواند یک برچسب شیمیایی کوچک به نام گروه فسفات به خود اضافه کند. این فرآیند که به عنوان اتوفسفوریلاسیون شناخته می شود، به CaMKIIα کمک می کند تا پس از کاهش سطح کلسیم فعال بماند.

محققان دریافتند که افزودن این برچسب در یک مکان خاص به زنجیره های بزرگتر کمک می کند تا پایدار بمانند. شبیه‌سازی‌های کامپیوتری مشاهدات را پشتیبانی می‌کنند و نشان می‌دهند که پروتئین‌ها به احتمال زیاد گروه‌های بزرگ‌تری را زمانی که باز می‌شوند و زمانی که حرکت آنها محدود می‌شود تشکیل می‌دهند.

شیباتا می‌گوید: «مشاهدات ما تغییرات ساختاری هولوآنزیم‌های CaMKIIα را با سازماندهی جمعی آن‌ها در مقیاس بزرگ‌تر مرتبط می‌کند. «نتایج نشان می‌دهد که فعال‌سازی چیزی بیش از تغییر فعالیت کیناز انجام می‌دهد: همچنین نحوه ترکیب مولکول‌های CaMKIIα با یکدیگر را تغییر می‌دهد».

تقویت طولانی مدت ارتباطات بین سلول های مغز به عنوان تقویت طولانی مدت یا LTP شناخته می شود. دانشمندان LTP را یکی از فرآیندهای اصلی می دانند که مغز از طریق آن خاطرات را تشکیل می دهد.

محققان پیشنهاد می‌کنند که در طول LTP، مولکول‌های CaMKIIα فعال شده به گیرنده‌های سمت گیرنده اتصال بین سلول‌های مغزی متصل می‌شوند. هنگامی که این مولکول ها در جای خود قرار گرفتند، ممکن است نقاط شروعی را ایجاد کنند که سایر مولکول های CaMKIIα در اطراف آن جمع می شوند.

سپس پروتئین ها می توانند به یکدیگر بپیوندند و زنجیره ها و گروه های بزرگتر را تشکیل دهند. این می تواند توضیح دهد که چگونه اتصالات سلول مغزی مقادیر زیادی CaMKIIα مورد نیاز برای ارتباط موثر را جمع می کنند، حتی اگر فقط برخی از مولکول های پروتئین می توانند مستقیما به گیرنده ها متصل شوند.

این مطالعه نشان می دهد که تماس بین مولکول های CaMKIIα فردی ضعیف است. با این حال، هنگامی که بسیاری از پروتئین ها در کنار هم قرار می گیرند و نمی توانند آزادانه حرکت کنند، تعداد زیادی از تماس های ضعیف می توانند برای ایجاد ساختارهای پایدار ترکیب شوند. این ممکن است به توضیح اینکه چگونه تغییرات کوچک در شکل تک تک مولکول‌های CaMKIIα منجر به تشکیل گروه‌های پروتئینی بسیار بزرگ‌تر در اتصالات بین سلول‌های مغز می‌شود کمک کند.

این تیم همچنین یک شکل تغییر یافته از CaMKIIα به نام P212L را مورد مطالعه قرار داد. این نام نشان می دهد که یکی از بلوک های سازنده پروتئین با دیگری در موقعیت 212 جایگزین شده است.

این تغییر ناشی از جهش در CAMK2A، ژنی است که دستورالعمل ساخت CaMKIIα را ارائه می دهد. این جهش به عنوان یک جهش نو توصیف می شود، زیرا به جای اینکه از والدین به ارث برسد، خود به خود ایجاد می شود. این جهش با ناتوانی ذهنی و سایر اختلالات مؤثر بر رشد مغز مرتبط است.

تحقیقات قبلی نشان داد که P212L راحت تر از پروتئین معمولی فعال می شود. در موش‌ها همچنین می‌تواند یک شکل غیرمعمول قوی از تقویت طولانی‌مدت (LTP) ایجاد کند، که تقویت پایدار ارتباطات بین سلول‌های مغز است.

در آزمایش‌های حاضر، P212L گروه‌های بسیار بزرگ‌تری را نسبت به پروتئین معمولی تشکیل داد، حتی زمانی که در حالت استراحت و غیرفعال بود. محققان پیشنهاد می‌کنند که این جهش باعث می‌شود پروتئین به شکل عادی تا شده و خاموش باقی بماند. در نتیجه، احتمال باز شدن و پیوستن آن به سایر مولکول های CaMKIIα بیشتر است.

شیباتا توضیح می‌دهد: «خوشه‌بندی غیرطبیعی پایه نوع P212L یک پیوند مولکولی احتمالی بین سازمان CaMKIIα تغییر یافته و پاسخ‌دهی بیش از حد سیناپسی را ارائه می‌کند. اکنون مهم است که آزمایش کنیم آیا خوشه های قابل مقایسه در سیناپس های زنده تشکیل می شوند یا خیر و اینکه چگونه تغییرات در اندازه خوشه بر عملکرد عصبی تأثیر می گذارد.

این مطالعه به طور مستقیم خودسازماندهی CaMKIIα را در یک سیستم آزمایشی خالص نشان می‌دهد و شرایطی را که اندازه خوشه را کنترل می‌کنند، شناسایی می‌کند. هنوز همان ساختارهای زنجیره مانند را در داخل نورون های زنده نشان نمی دهد. مشاهدات HS-AFM در دو بعد روی سطح میکا انجام شد، جایی که جذب غیر اختصاصی ممکن است بر رفتار مولکولی تأثیر بگذارد.

بنابراین نویسندگان قصد دارند بسترها و شرایط تصویربرداری بهبود یافته را توسعه دهند و بررسی کنند که آیا دینامیک خوشه برگشت پذیر مشابه در محیط های سیناپسی دست نخورده رخ می دهد یا خیر.

علی‌رغم این محدودیت‌ها، این کار چارچوب جدیدی برای درک اینکه چگونه تمرکز محلی، حالت فعال‌سازی و حرکت CaMKIIα ممکن است با هم کار کنند تا سیگنال‌های سیناپسی را سازمان‌دهی کنند، فراهم می‌کند.

انتظار می‌رود این یافته‌ها به مدل‌های آینده یادگیری و حافظه و مطالعات اختلالات عصبی رشدی مرتبط با جهش‌های CAMK2A کمک کند.

Taisei Suzuki و همکاران، هولوآنزیم‌های CaMKIIα خود سازماندهی می‌شوند و در خوشه‌های مزو مقیاس زنجیره مانند، Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aeg0958

کارشناسی علوم زیستی و اکولوژی. پیشینه آزمایشگاه میکروبیولوژی با تجربه اخبار دارویی در صنایع نفت، گاز و تجدیدپذیر. نمایه کامل →

لیسانس زیست شناسی ریاضی، کارشناسی ارشد در نوشتن خلاق. خوش سفر با دیدگاه های منحصر به فرد در علم و زبان. نمایه کامل →