دانشمندان راهی برای مبارزه با آسیب مغزی آلزایمر بدون حذف تاو سمی پیدا کردند

محافظت از سلول های مغز در برابر تخریب یکی از بزرگترین چالش ها در درمان بیماری آلزایمر و بیماری های عصبی مرتبط است. این اختلالات که به عنوان تائوپاتی شناخته می‌شوند، شامل ایجاد گره‌های غیرطبیعی پروتئینی به نام تاو در داخل مغز است. با جمع شدن گره ها، نورون های نزدیک شروع به مردن می کنند. با این حال، شواهد رو به رشد نشان می دهد که خود تاو ممکن است مسئول بیشتر آسیب ها نباشد. در عوض، به نظر می رسد واکنش سیستم ایمنی بدن به پروتئین نقش مهمی در از دست دادن سلول های مغز، حافظه و استقلال دارد.

دانشمندان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس اکنون یک استراتژی امیدوارکننده برای قطع این پاسخ ایمنی مخرب شناسایی کرده اند. در موش هایی با تجمع تاو مشابه آنچه در آلزایمر دیده می شود، محققان از آنتی بادی برای مسدود کردن پروتئینی به نام CXCR3 استفاده کردند که به سلول های ایمنی موسوم به سلول های T کمک می کند تا وارد مغز شوند. پس از چند ماه درمان، تعداد سلول های T در داخل مغز تقریبا به نصف کاهش یافت.

نتایج قابل توجه بود. در مقایسه با موش‌های درمان‌نشده، حیواناتی که آنتی‌بادی دریافت می‌کنند تقریبا 40 درصد بافت بیشتری را در نواحی مغزی درگیر با حافظه حفظ کردند و در آزمایش حافظه عملکرد بهتری داشتند. این پیشرفت ها حتی با وجود اینکه مقدار تاو انباشته شده بدون تغییر باقی ماند، رخ داد.

این یافته ها در 28 سپتامبر در مجله Neuron منتشر شد.

دیوید ام. هولتزمن، MD، نویسنده ارشد این مطالعه و باربارا برتون و روبن ام. موریس سوم، استاد برجسته در بخش نورولوژی در پزشکی WashU، می‌گوید: «در تائوپاتی‌ها، از جمله بیماری آلزایمر، در حال حاضر هیچ درمانی وجود ندارد که واقعا تخریب عصبی را کاهش دهد». "اگر بتوانیم نشان دهیم که واقعا در حال کاهش مرگ سلول های مغزی هستیم، مطمئنا ارزش آن را دارد که این مسیر را دنبال کنیم تا از مخرب ترین عواقب این بیماری ها جلوگیری کنیم."

چرا سلول های ایمنی ممکن است کلیدی برای آسیب مغزی آلزایمر باشند؟

درمان های فعلی آلزایمر در درجه اول بر حذف آمیلوئید، پروتئین دیگری که با این بیماری مرتبط است، تمرکز دارد. دو داروی تایید شده، lecanemab و donanemab، پلاک‌های آمیلوئیدی را که در مراحل اولیه آلزایمر بین سلول‌های مغز ایجاد می‌شوند، هدف قرار می‌دهند. این رسوبات با ارتباط بین نورون ها تداخل می کنند، به شکل گیری تاو در داخل سلول ها کمک می کنند و در نهایت منجر به مرگ نورون ها می شوند.

اگرچه این داروها می توانند زوال شناختی را کاهش دهند، اما نشان داده نشده است که از مرگ سلول های مغزی جلوگیری کنند. آنها همچنین هیچ درمانی برای تائوپاتی های اولیه ارائه نمی دهند، شرایطی که در آن تاو بدون حضور آمیلوئید تجمع می یابد. آلزایمر به عنوان یک تائوپاتی ثانویه طبقه بندی می شود زیرا هر دو آمیلوئید غیرطبیعی و تاو وجود دارند.

آزمایشگاه هولتزمن در حال بررسی است که آیا سیستم ایمنی راه دیگری برای مقابله با این بیماری ها ارائه می دهد یا خیر. در یک مطالعه در سال 2023 که در Nature منتشر شد، محققان کشف کردند که سلول‌های T با تجمع غیرطبیعی تاو وارد مغز موش‌ها می‌شوند و در مناطقی که بیشترین تاو را دارند متمرکز می‌شوند و به تخریب عصبی کمک می‌کنند.

یک مطالعه مرتبط که اوایل این ماه در Nature Neuroscience منتشر شد، سرنخ مهم دیگری را ارائه کرد. این نشان داد که سیگنال هایی که این سلول های T را هدایت می کنند از غدد لنفاوی واقع در خارج از مغز منشا می گیرند.

برای این رویکرد درمانی، اگر ایمن باشد، لازم نیست دارو را برای ورود به مغز طراحی کنید - که بسیار مهم است، زیرا اکثر مولکول ها به خوبی از سد خونی مغزی عبور نمی کنند - و برای به دست آوردن این اثر درمانی نیازی به خلاص شدن از شر تاو ندارید.

دانشمندان مسیری را شناسایی کردند که سلول های ایمنی را به مغز هدایت می کند

علیرغم اکتشافات قبلی، محققان هنوز نیاز داشتند که بفهمند سلول های T فعال چگونه به مغز راه پیدا کردند.

سلول های T با دنبال کردن سیگنال های شیمیایی معروف به کموکاین ها در بدن حرکت می کنند. آزمایش‌های قبلی در آزمایشگاه هولتزمن سطوح بالای غیرعادی یکی از این سیگنال‌ها، CXCL10، را در موش‌های دارای تجمع تاو شناسایی کرده بود. سایر محققان همچنین افزایش سطح CXCL10 را در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر گزارش کرده بودند.

سلول های T فعال شده گیرنده سطحی به نام CXCR3 را حمل می کنند که CXCL10 را شناسایی می کند و به سلول ها اجازه می دهد سیگنال های شیمیایی آن را دنبال کنند. این رابطه نشان داد که مسیر CXCL10 و CXCR3 ممکن است مسئول هدایت سلول های T مضر به مغز باشد.

برای بررسی، محققان موش هایی را مورد مطالعه قرار دادند که رسوبات تاو غیرطبیعی شبیه به آنهایی که با آلزایمر مرتبط بودند ایجاد کردند. این تیم شامل نویسنده ارشد، دکتر جیسون اولریچ، استاد نورولوژی در پزشکی WashU، و نویسنده اول، جاشوا تی امرسون، دکترا، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه هولتزمن بود.

آزمایش‌ها نشان داد که سلول‌های T زمانی که موش‌ها فاقد CXCL10 یا گیرنده مشابه آن، CXCR3، روی سلول‌های T بودند، نمی‌توانستند به مغز نفوذ کنند. این محافظت حتی زمانی که دانشمندان عمدا التهاب را برای تحریک پاسخ ایمنی ایجاد کردند، ادامه داشت.

درمان تجربی بافت مغز و حافظه را حفظ می کند

با شناسایی مسیر، تیم آزمایش کردند که آیا مسدود کردن CXCR3 با یک آنتی بادی می تواند آسیب مغزی را کاهش دهد یا خیر.

محققان موش‌های جوانی را انتخاب کردند که قبلا رسوبات تاو در مغزشان وجود داشت اما هنوز از دست دادن قابل توجه سلول‌های مغزی را تجربه نکرده بودند. آنها هر پنج روز یک بار به مدت سه ماه و نیم آنتی بادی را تجویز کردند.

در پایان آزمایش، موش‌های تحت درمان تقریبا نصف تعداد سلول‌های T در مغزشان نسبت به حیوانات بدون درمان داشتند. آنها همچنین شواهد کمتری از آسیب عصبی را نشان دادند و بافت مغز را به میزان قابل توجهی حفظ کردند، از جمله تقریبا 40 درصد بافت بیشتر در مناطق مرتبط با حافظه. عملکرد آنها در تست حافظه نیز بهتر بود.

نکته مهم این است که این اثرات محافظتی بدون هیچ گونه کاهش قابل تشخیص در پیچ و تاب تاو رخ داده است. موش‌های تحت درمان و درمان‌شده مقادیر مشابهی از تاو غیرطبیعی داشتند، که نشان می‌دهد محدود کردن پاسخ ایمنی می‌تواند تخریب عصبی را کاهش دهد، حتی زمانی که ذخایر پروتئینی زیرین باقی بماند.

یافته دیگری می تواند پیامدهای عمده ای برای توسعه دارو در آینده داشته باشد. آنتی بادی به مرز مغز رسید اما وارد بافت مغز نشد.

این نشان می دهد که ممکن است با هدف قرار دادن فعالیت ایمنی خارج از مغز، تخریب عصبی کاهش یابد. چنین رویکردی می‌تواند از یکی از مشکلات عمده در توسعه درمان‌های عصبی جلوگیری کند: عبور داروها از سد خونی مغزی، که از ورود بسیاری از مواد به بافت مغز جلوگیری می‌کند.

یک جهت جدید بالقوه برای درمان آلزایمر

اگرچه نتایج دلگرم کننده است، اما تاکنون این درمان فقط روی موش ها آزمایش شده است. تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا این رویکرد به اندازه کافی ایمن و موثر برای ارزیابی در افراد است، مورد نیاز خواهد بود.

هولتزمن پیشنهاد کرد که داروهایی که قبلا برای کنترل سلول‌های T در سایر بیماری‌ها استفاده شده‌اند، می‌توانند نقطه شروعی باشند. برخی از درمان‌های مولتیپل اسکلروزیس و سایر بیماری‌های خودایمنی، که در آن‌ها سیستم ایمنی به اشتباه به بافت‌های سالم حمله می‌کند، ممکن است برای کاهش آسیب‌های مغزی مرتبط با آلزایمر ارزش بررسی داشته باشند.

این یک تغییر قابل توجه در استراتژی درمان است. محققان به جای تمرکز انحصاری بر روی پروتئین های غیر طبیعی مرتبط با تخریب عصبی، می توانند پاسخ های ایمنی را که به تخریب نورون ها کمک می کنند نیز هدف قرار دهند.

هولتزمن، که همچنین مدیر مرکز امید WashU برای اختلالات عصبی و مرکز تحقیقات بیماری آلزایمر نایت در بیماری آلزایمر و مرکز تحقیقات پزشکی نایت آلزایمر، گفت: "تائوپاتی ها به عنوان اختلالات خودایمنی در نظر گرفته نمی شوند، بنابراین به روش مشابهی درمان نشده اند، اما این مطالعه برای اولین بار در یک مدل حیوانی نشان می دهد که این بیماری ها به یک درمان خاص با سلول T پاسخ می دهند."

یافته‌ها این احتمال را افزایش می‌دهد که محافظت از مغز در برابر فعالیت‌های مضر ایمنی، به جای حذف خود تاو، می‌تواند به یک استراتژی مهم برای درمان آلزایمر و سایر تائوپاتی‌ها تبدیل شود.

این تحقیق از یک فلوشیپ فوق دکتری BrightFocus، انستیتوی ملی بهداشت/موسسه ملی در مورد پیری کمک های مالی R01AG082328 و R01AG085374، بنیاد GHR، ابتکار کارول و ژن لودویگ در تحقیقات نوروایمونولوژی، هدیه ای از رونالد شایچبرگ، هدیه ای از طرف جان لودوم، هدیه ای از طرف رونالد شایچبرگ، هدیه ای از سوی گلدوم، هدیه ای از طرف جان لودوم دریافت کرد. بنیاد با هم. محتوای مطالعه بر عهده نویسندگان آن است و لزوما بیانگر دیدگاه‌های رسمی NIH نیست.

افشاگری ها: DMH یکی از بنیانگذاران C2N Diagnostics است و در هیئت مشاوره علمی آن خدمت می کند. DMH همچنین در هیئت های علمی مشاوره Denali، Genentech و Switch خدمت می کند. خدمات مشاوره ای را به Pfizer، Roche، Novartis، Annexon و Acta ارائه می دهد. و در هیئت مشاوره Neuron and Cell خدمت می کند.

مواد ارائه شده توسط دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.

چه چیزی گربه شرودینگر را می کشد؟ دانشمندان به تازگی یک نظریه 60 ساله را رد کردند

بقایای رادیواکتیو چرنوبیل انتظارات دانشمندان را 40 سال بعد نادیده می گیرد

دانشمندان فلزاتی را کشف کردند که در دمای خیره کننده -424 درجه فارنهایت از شکستن خودداری می کنند

اتفاقی غیرمنتظره برای صخره های یخی در حال فروپاشی قطب جنوب رخ می دهد