دانشمندان نشان می دهند که چگونه سلول های ما تعمیرات اضطراری DNA را انجام می دهند

ویرایش شده توسط لیزا لاک، بررسی توسط رابرت ایگان

این مقاله با توجه به روند و سیاست‌های ویرایشی Science X بررسی شده است. ویراستاران ضمن اطمینان از اعتبار محتوا، ویژگی های زیر را برجسته کرده اند:

دو مطالعه جدید از دانشگاه جانز هاپکینز دیدگاه بی‌سابقه‌ای را در اختیار دانشمندان قرار می‌دهد که چگونه سلول‌های انسانی یکی از خطرناک‌ترین اشکال آسیب ژنتیکی را ترمیم می‌کنند: شکستگی که هر دو رشته مارپیچ دوگانه DNA را قطع می‌کند.

این مطالعات که پشت سر هم در Nature Communications منتشر شده است، مراحل مختلف یک فرآیند تعمیر را به نام "اتصال انتهای غیر همولوگ" یا NHEJ بررسی می کند. این یافته ها با هم نشان می دهد که چگونه سلول ها به DNA آسیب دیده بسته بندی شده در کروماتین دسترسی پیدا می کنند و مجموعه همه کاره ای از ابزارهای مولکولی را برای آماده سازی و اتصال مجدد انتهای شکسته آن جمع می کنند.

این تحقیق در نهایت می تواند به درمان های بهتر سرطان و تکنیک های قابل پیش بینی تر ویرایش ژن کمک کند. با این حال، اهمیت فوری آن در بهبود درک اساسی دانشمندان از یک سیستم ترمیم است که هر روز از ژنوم انسان محافظت می کند.

DNA حامل دستورالعمل های بیولوژیکی است که سلول ها برای عملکرد نیاز دارند. آسیب به یک طرف مولکول DNA به طور کلی قابل کنترل است، اما یک شکست دو رشته ای ساختار نردبان پیچ خورده آن را به طور کامل قطع می کند. اگر شکستگی ترمیم نشود - یا به اشتباه ترمیم شود - سلول می‌میرد یا جهش‌ها و بازآرایی‌هایی پیدا می‌کند که به بیماری‌هایی مانند سرطان کمک می‌کند.

NHEJ یکی از سیستم‌های اصلی سلول‌های انسانی برای رسیدگی به این وضعیت اضطراری است. این فرآیند دو انتهای شکسته را شناسایی می کند، آنها را در کنار هم نگه می دارد، آنها را برای اتصال مجدد آماده می کند و شکستگی را مهر و موم می کند.

او که در دپارتمان‌های بیوفیزیک و زیست‌شناسی دانشگاه قرار دارد، گفت: «این‌ها جزو اولین مطالعاتی هستند که DNA را به‌صورتی که واقعا در یک سلول ظاهر می‌شود، در اطراف هیستون‌ها پیچیده و با انتهای شکسته‌ای که نمی‌توان به راحتی به هم دوخت، مشاهده کرد». این می‌تواند به ما در طراحی نسل بعدی درمان‌های سرطان کمک کند.»

ویفنگ لو، دانشجوی دکترا در آزمایشگاه هیس در جانز هاپکینز، اولین نویسنده مطالعه کروماتین است. الکس وگت از دانشگاه نورث وسترن اولین نویسنده مطالعه پردازش نهایی و یکی از نویسندگان هر دو است. این کار با همکاران دانشگاه کلگری، موسسه ملی علوم بهداشت محیطی و دانشگاه نیومکزیکو انجام شد.

اولین مطالعه به یک سوال دیرینه در مورد نحوه عملکرد این ماشین آلات تعمیر در محیط شلوغ یک سلول می پردازد.

DNA معمولا آزادانه در هسته سلول شناور نمی شود. در اطراف پروتئین هایی به نام هیستون پیچیده می شود و ساختارهایی به نام نوکلئوزوم را تشکیل می دهد. یکی از راه‌های تصویر کردن یک نوکلئوزوم مانند نخی است که به دور قرقره پیچیده شده است. این بسته‌بندی به مقدار زیادی DNA اجازه می‌دهد تا درون یک سلول میکروسکوپی قرار گیرد، اما همچنین می‌تواند مانع از رسیدن پروتئین‌های ترمیم‌کننده به شکستگی نزدیک شود.

دو پروتئین به نام‌های Ku70/80 و DNA-PKcs جزو اولین‌هایی هستند که به یک گسست دو رشته‌ای می‌رسند. Ku DNA شکسته را کنترل می کند در حالی که DNA-PKcs به سازماندهی پاسخ تعمیر کمک می کند. هر دوی این پروتئین‌ها به مقدار زیادی DNA در دسترس نیاز دارند، اما یک نوکلئوزوم در نزدیکی ممکن است فضای کمی برای عملکرد آنها باقی بگذارد.

آزمایش‌های آزمایشگاهی قبلی اغلب پروتئین‌ها را روی DNA بدون نوکلئوزوم در معرض یا برهنه مطالعه می‌کردند. در کار جدید، محققان موقعیت واقعی تری را بررسی کردند که در آن DNA در اطراف این قرقره های پروتئین پیچیده شده بود.

آزمایشات آنها نشان داد که DNA-PKcs به ماشین آلات تعمیر کمک می کند تا بر سد نوکلئوزومی غلبه کند. تصاویر تولید شده از طریق میکروسکوپ الکترونی برودتی یا cryo-EM نشان می‌دهد که Ku و DNA-PKcs به‌تدریج در امتداد DNA مرتبط با نوکلئوزوم پیشروی می‌کنند. این حرکت به ماشین آلات تعمیر اجازه می دهد حتی زمانی که دسترسی به DNA آسیب دیده محدود است، کار کند.

قابل ذکر است که ماشین آلات تعمیر قرقره را خارج نکردند. انتهای شکسته شده را می توان با نوکلئوزوم که هنوز در جای خود قرار دارد، پل زد، که نشان می دهد سلول ها می توانند بدون از بین بردن بسته بندی در حوالی یک شکست، ترمیم را آغاز کنند.

مطالعه دوم به بررسی این موضوع می پردازد که پس از جمع شدن انتهای شکسته چه اتفاقی می افتد.

شکستن DNA به ندرت تمیز می شود. انتهای آنها ممکن است ناهموار باشد، از نظر شیمیایی آسیب دیده یا به دلیل مواد ژنتیکی از دست رفته جدا شده باشد. قبل از اتصال مجدد آن انتها، سلول ممکن است نیاز به برداشتن انسداد، تراش دادن بخش آویزان یا پر کردن یک شکاف داشته باشد - همانطور که یک صنعتگر باید دو قطعه آسیب دیده را قبل از اتصال به آنها آماده کند.

محققان با استفاده از cryo-EM تعیین کردند که چگونه یک پروتئین ترمیم کننده به نام "پلیمراز لامبدا" به ساختاری که انتهای DNA را در کنار هم نگه می دارد، می چسبد. پلیمراز لامبدا می‌تواند بلوک‌های سازنده DNA گمشده را برای کمک به سازگاری انتهایی اضافه کند.

محققان همچنین یک مجموعه ترمیمی حاوی پلیمراز لامبدا و پروتئین دیگری به نام PNKP را مشاهده کردند که انتهای DNA آسیب دیده شیمیایی را برای اتصال مجدد آماده می کند. یافته‌ها نشان می‌دهد که NHEJ می‌تواند چندین ابزار تخصصی را در اطراف یک شکسته جمع‌آوری کند و چیزی را که به یک کارگاه تعمیر مولکولی چند منظوره تبدیل می‌شود، ایجاد کند.

یافته ها ممکن است چندین کاربرد طولانی مدت داشته باشند. پرتودرمانی و برخی از داروهای شیمی درمانی با ایجاد آسیب DNA که سلول های سرطانی نمی توانند زنده بمانند، عمل می کنند. از آنجایی که NHEJ می تواند آن آسیب را ترمیم کند، ماشین آلات ترمیم تومور ممکن است به مقاومت در برابر درمان کمک کند. تصویر دقیق‌تری از پروتئین‌هایی مانند DNA-PKcs، پلیمراز لامبدا و PNKP می‌تواند به محققان در بررسی داروهایی که سرطان‌های منتخب را نسبت به پرتودرمانی یا شیمی‌درمانی حساس‌تر می‌کنند، کمک کند.

مطالعات به خودی خود روش درمانی یا ویرایش جدیدی را تولید نمی کنند. در عوض، به لطف تکنیک cryo-EM، آنها نقشه‌های مولکولی دقیقی از نحوه رسیدن سلول، آماده‌سازی و اتصال مجدد DNA شکسته ارائه می‌دهند - دانشی که می‌تواند به محققان کمک کند تا یاد بگیرند که چه زمانی فرآیند ترمیم را تقویت کنند و چه زمانی، مانند درمان سرطان، مانع از آن شوند.

Weifeng Lu و همکاران، بازکردن نوکلئوزوم مبتنی بر DNA-PK، NHEJ را در کروماتین، Nature Communications (2026) فعال می‌کند. DOI: 10.1038/s41467-026-77534-9

الکس وگت و همکاران، پردازش پایان در NHEJ توسط پلیمراز λ و PNKP در طول سیناپسی کوتاه برد، Nature Communications (2026) هماهنگ می شود. DOI: 10.1038/s41467-026-77503-2

لیسانس تاریخ هنر، کارشناسی ارشد فرهنگ مادی. سردبیر سابق موزه، پیراپزشک و هماهنگ کننده پیوند. ویرایش برای Science X از سال 2021. نمایه کامل →

لیسانس زیست شناسی ریاضی، کارشناسی ارشد در نوشتن خلاق. خوش سفر با دیدگاه های منحصر به فرد در علم و زبان. نمایه کامل →