دانشمندان کشف کردند که چگونه سرطان لوزالمعده DNA خود را برای فرار از درمان بازنویسی می کند

دانشمندان جزئیات جدیدی در مورد اینکه چگونه سرطان لوزالمعده به طور مداوم ساختار ژنتیکی خود را تغییر می دهد، کشف کرده اند که به آن اجازه می دهد تهاجمی تر شود، در سراسر بدن پخش شود و در مقابل درمان مقاومت کند. با بررسی نزدیک به نیم میلیون سلول سرطانی، محققان تغییرات ژنتیکی را شناسایی کردند که می تواند راه های جدیدی را برای مبارزه با یکی از کشنده ترین انواع سرطان نشان دهد.

این مطالعه که توسط دانشمندان NYU Langone Health و مرکز سرطان Perlmutter آن انجام شد، بر روی آدنوکارسینوم مجرای پانکراس، سرطانی به خصوص دشوار برای درمان، متمرکز شد. تقریبا 85 درصد از بیماران در عرض پنج سال پس از تشخیص می میرند.

اگرچه محققان تاکنون بیش از نیم دوجین ژن را با این بیماری مرتبط کرده اند، اما هنوز اطلاعات زیادی در مورد چگونگی ایجاد و سازگاری سرطان پانکراس ناشناخته باقی مانده است. با بررسی سلول‌های تومور به‌صورت جداگانه به جای مطالعه آن‌ها در گروه‌های بزرگ، تیم به درک واضح‌تری از چگونگی تغییر DNA سلول‌های سرطانی توسط جمعیت‌های مختلف با پیشرفت بیماری دست یافت.

چگونه سرطان پانکراس برای فرار از درمان تکامل می یابد

محققان دریافتند که تومورهای لوزالمعده حاوی انواع جمعیت سلولی متمایز به نام کلون هستند. هر کلون متشکل از سلول های سرطانی با ویژگی های ژنتیکی مشابه است، اما رفتار آنها می تواند به طور چشمگیری متفاوت باشد.

برخی از کلون ها تغییراتی ایجاد می کنند که به آنها کمک می کند تا در درمان سرطان مقاومت کنند، در حالی که برخی دیگر برای حمله به بافت های اطراف و انتشار به سایر قسمت های بدن مجهزتر می شوند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که توانایی سرطان برای سازماندهی مجدد مواد ژنتیکی خود، نقشی اساسی در مقاومت درمانی و متاستاز دارد.

مطالعات قبلی به طور کلی سلول های سرطانی پانکراس را به دو دسته اصلی تقسیم کردند: کلاسیک (کمتر تهاجمی) و پایه (تهاجمی تر). با این حال، از آنجایی که این مطالعات مجموعه‌های بزرگی از سلول‌ها را با هم بررسی کردند، دانشمندان نتوانستند به طور کامل توضیح دهند که سلول‌های سرطانی چگونه از یک دسته به دسته دیگر حرکت می‌کنند.

آخرین یافته ها به توضیح این روند کمک می کند. تغییرات ژنتیکی که در داخل تومورهای منفرد رخ می‌دهد به سلول‌های سرطانی اجازه می‌دهد بین این دو حالت جابه‌جا شوند و به طور بالقوه بیماری را با توسعه آن خطرناک‌تر می‌کنند.

دانشمندان ژنی را شناسایی کردند که می تواند سرطان پانکراس را کمتر تهاجمی کند

این مطالعه که در 13 اکتبر در Nature Genetics منتشر شد، چندین تغییر ژنتیکی مرتبط با پیشرفت سرطان پانکراس را شناسایی کرد. یکی از یافته‌های مهم مربوط به MYC بود، ژنی که فعالیت بیشتری را در برخی از تهاجمی‌ترین جمعیت‌های سلول سرطانی نشان داد.

در آزمایش‌های آزمایشگاهی اضافی، محققان فعالیت MYC را در سلول‌های سرطانی پایه پانکراس تهاجمی مسدود کردند. به طور قابل توجهی، سلول ها به سمت حالت کلاسیک کمتر تهاجمی برگشتند.

این تغییر همچنین سلول‌های سرطانی را بیشتر در معرض سلول‌های ایمنی قرار می‌دهد و نشان می‌دهد که تشخیص و حمله برای سیستم ایمنی آسان‌تر می‌شود. اگرچه تحقیقات بیشتری مورد نیاز است، نتایج به MYC به عنوان یک هدف امیدوارکننده برای درمان‌های سرطان پانکراس در آینده اشاره می‌کند.

دکتر Despoina Kalfakakou، محقق ارشد این مطالعه، پژوهشگر فوق دکتری در دانشکده پزشکی و پرلموتر NYU Grossman School of Medicine and Perlmutter گفت: «مطالعه ما گران‌ترین دیدگاه را تا به امروز از آدنوکارسینوم مجرای پانکراس ارائه می‌کند و نشان می‌دهد که چگونه تغییر شکل ژنتیکی ادامه‌دار باعث تکامل تومور در طول بیماری می‌شود. این یافته ها نشان می دهد که هدف قرار دادن مکانیسم های نهفته در تکامل تومور، از جمله MYC، ممکن است به مهار پیشرفت سریع سرطان کمک کند.

Aristotelis Tsirigos، محقق ارشد این مطالعه گفت: "تحقیق ما همچنین نشان می دهد که تجزیه و تحلیل کلونال تک سلولی، رویکرد بهتری برای درک سرطان های پیچیده، مانند آدنوکارسینوم مجرای پانکراس، به عنوان آدنوکارسینوم مجرای پانکراس، با ترسیم چگونگی تکامل و تطابق تومورها در هر مرحله از پیشرفت بیماری، ارائه می دهد." و یکی از اعضای مرکز سرطان پرلموتر.

دکتر Tsirigos که همچنین یکی از مدیران بخش پزشکی دقیق و مدیر Laboratorysformaticsli NYU است، می‌گوید: «به‌طور گسترده‌تر، نتایج مطالعه ما نقش حیاتی تنوع کلونال، شکل‌پذیری ژنتیکی، و تعامل با ریزمحیط تومور را در شکل‌دهی به بیولوژی آدنوکارسینوم مجرای پانکراس انسان نشان می‌دهد.

چرا سرطان لوزالمعده می تواند از سیستم ایمنی فرار کند؟

این تحقیقات همچنین سرنخ‌های مهمی در مورد توانایی سرطان لوزالمعده برای پنهان شدن از سیستم ایمنی ارائه کرد، مشخصه‌ای که ممکن است به توضیح اینکه چرا این بیماری اغلب به ایمونوتراپی پاسخ ضعیفی می‌دهد کمک کند.

محققان کشف کردند که کلون‌های سلول سرطانی خاصی فعالیت ژن TIGIT را نشان دادند که با پروتئین‌هایی مرتبط است که به تومورها کمک می‌کند از تشخیص ایمنی فرار کنند.

در همان زمان، این کلون ها فعالیت کاهش یافته ژن PD1 را نشان دادند. این ترکیب ممکن است به توضیح اینکه چرا ایمونوتراپی های طراحی شده برای هدف قرار دادن PD1 اثربخشی محدودی در برابر سرطان پانکراس نشان داده اند کمک کند.

درک این تفاوت‌ها بین جمعیت‌های سلول‌های سرطانی می‌تواند به دانشمندان کمک کند تا درمان‌هایی ایجاد کنند که با مکانیسم‌های خاصی که تومورها برای جلوگیری از حمله ایمنی استفاده می‌کنند تداخل ایجاد کنند.

به گفته دکتر Tsirigos، آزمایش‌های بالینی در مورد داروهایی که MYC یا TIGIT را مهار می‌کنند، برای سرطان مجرای پانکراس و سایر سرطان‌ها در حال انجام است. او گفت که آخرین یافته‌ها بر نیاز به مطالعات بزرگ‌تر برای بررسی وضعیت‌های مختلف سلول‌های سرطانی و اینکه چگونه درمان‌ها ممکن است برای هدف قرار دادن آن‌ها طراحی شوند، تاکید می‌کند.

نزدیک به نیم میلیون سلول سرطانی تنوع تومورهای پنهان را آشکار می کند

برای بررسی چگونگی تغییر سرطان لوزالمعده در طول زمان، دانشمندان فعالیت ژنی (با استفاده از ترانس کریپتومیکس) را در 443451 سلول مجزای جمع آوری شده از 62 تومور متعلق به 56 مرد و زن با تشخیص آدنوکارسینوم مجرای پانکراس بررسی کردند.

شش نفر از این بیماران نمونه های تومور را هم قبل و هم بعد از شیمی درمانی ارائه کردند که به محققان اجازه می دهد تغییرات مرتبط با درمان را بررسی کنند.

برخلاف رویکردهای سنتی که تغییرات در فعالیت ژن را در گروه‌های بزرگی از سلول‌ها اندازه‌گیری می‌کنند، تجزیه و تحلیل جدید سلول‌های فردی را مورد بررسی قرار داد. این تصویر بسیار دقیق‌تر از جمعیت‌های مختلف سلول سرطانی که در یک تومور زندگی می‌کنند ارائه می‌دهد.

نتایج نشان داد که تومورهای منفرد حاوی تقریبا دو تا 11 کلون مجزا هستند که از ترکیبات مختلفی از سلول‌های سرطانی کلاسیک و پایه تشکیل شده‌اند.

با ردیابی منشاء ژنتیکی این کلون ها و مقایسه الگوهای فعالیت ژن، محققان تفاوت در تعداد کپی DNA را با انواع سلول های موجود در هر تومور مرتبط کردند.

این رویکرد به آنها اجازه داد تا شناسایی کنند که کدام ژن‌ها، از جمله MYC و TIGIT، در نقاط مختلف در طول پیشرفت سرطان فعال هستند.

این یافته ها با هم، درک دقیق تری از چگونگی تکامل تومورهای لوزالمعده، مقاومت در برابر درمان و گسترش ارائه می دهند. آنها همچنین پیشنهاد می‌کنند که تداخل با مکانیسم‌های ژنتیکی که این تغییرات را هدایت می‌کنند، می‌تواند فرصت‌های جدیدی را برای مبارزه با بیماری‌هایی که درمان آن بسیار دشوار است، ارائه دهد.

این تحقیق توسط بنیاد آسمان و انستیتوی ملی بهداشت کمک های مالی P30CA016087 و R01CA245005 پشتیبانی شد.

علاوه بر دکتر. Kalfakakou و Tsirigos، تیم تحقیقاتی NYU Langone شامل دانیل کامرون، ام اس. امیلی کاوالر، دکتری؛ Ziaohong Jing، PhD. کریستینا H. Hajdu، MD; دیلن تامایو، ام اس؛ یونا شیم; آماندا آکرمن، دکترا، دکترا؛ دانیل وایزینگر؛ روزمل هرناندز، دکترا. متیو بییر، MD; داچیا دیمارتینو، دکترا. پیتر مین؛ کالینا رایس، ام اس; شانموگاپریا سلواراج، ام اس؛ سینتیا A. Loomis، MD، PhD. آدریانا هگی، دکترا؛ آماندا دبلیو لوند، دکترا. و ایگور دولگالف، دکترا.

همکاران دیگر از دانشگاه علوم و بهداشت اورگان، محققین همکار Motoyuki Tsuda، MD، PhD بودند. هیلی زیمنی; و روزالی سیرز، دکترا.

محققان دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو شامل دکتر لیدونگ وانگ بودند. چی سو، دکترا. دکتر سونگسیک کیم هانا کارتر، دکترا; تئودور ولینگ، دکتر. و محقق ارشد مطالعه دایان سیمئونه، MD.

مواد ارائه شده توسط NYU Langone Health / NYU Grossman School of Medicine. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.

"یخچال روز رستاخیز" قطب جنوب می تواند سطح دریاها را دو برابر بیشتر از آنچه دانشمندان می ترسیدند افزایش دهد

مطالعه جدید نشان می دهد مارگزیدگی بسیار کشنده تر از آن چیزی است که فکر می کردیم

احتمالا باستان شناسان قدیمی ترین کشتی غرق شده جهان را کشف کرده اند

محققان دریافتند که آرتروز ممکن است خاطره ای پنهان در مفاصل شما باقی بگذارد