سلول های زامبی شده ممکن است باعث پیری شوند و دانشمندان در حال ابداع راه های جدیدی برای خلاص شدن از شر آنها هستند

هدف از درمان‌های نوظهور، معکوس کردن یا متوقف کردن علائم پیری در بدن و در نتیجه کاهش خطر بیماری‌های مرتبط با افزایش سن است. یکی از این نشانه‌ها تجمع «سلول‌های زامبی» است - سلول‌های آسیب‌دیده‌ای که به جای از بین رفتن و پاک شدن توسط سیستم ایمنی، مواد مضر را پرتاب می‌کنند.

برخی از دانشمندان در حال طراحی درمان هایی با هدف کشتن مستقیم آن زامبی ها هستند. اما اگر در عوض به خدمه پاکسازی بدن کمک کنیم تا از شر آنها خلاص شوند، چه؟

Roel de Maeyer، ایمونولوژیست در دانشگاه آکسفورد می گوید: "من فکر می کنم جوان سازی سیستم ایمنی می تواند بسیاری از مشکلات را برطرف کند." ما می‌دانیم که بیمارستان‌ها مملو از افراد مسن است که از عفونت‌هایی رنج می‌برند که افراد جوان نیازی به مراجعه به بیمارستان برای آن ندارند.»

او به Live Science گفت که هدف از این درمان‌های جوان‌کننده کمک به مردم برای زندگی سالم‌تر برای مدت طولانی‌تر است.

چگونه سلول ها به زامبی تبدیل می شوند؟

سیستم ایمنی بدن به طور مداوم از شر سلول‌های پیر، ناکارآمد و مرده خلاص می‌شود تا بافت‌ها را سالم نگه دارد، اما این پاک‌سازی با افزایش سن کمتر موثر می‌شود.

هنگامی که سلول‌ها می‌میرند، پروتئین‌هایی را روی سطوح خود نشان می‌دهند که به عنوان سیگنال‌های "مرا بخور" برای سلول‌های ایمنی، به نام ماکروفاژها، عمل می‌کنند تا آنها را ببلعند و از بین ببرند. با این حال، برخی از سلول ها از مرگ امتناع می کنند و در عوض پیر می شوند. این سلول‌های زامبی‌شده می‌توانند سال‌ها در بافت‌ها کمین کنند و مواد شیمیایی آزاد کنند که باعث التهاب و آسیب می‌شود.

سلول های پیر می توانند به دلیل آسیب DNA ناشی از استرس اکسیداتیو، تشعشع یا حتی تقسیم سلولی طبیعی تشکیل شوند. دو مایر گفت، سلول‌ها هر بار که از خود کپی می‌کنند، تکه‌هایی از DNA را از دست می‌دهند و مکانیسم‌های پیچیده‌ای برای تصمیم‌گیری در مورد زمانی که «برای ادامه تقسیم شدن کمی خطرناک‌تر از آن است» دارند. او گفت که اگر سلولی دیگر نتواند تقسیم شود، معمولا تحت فرآیندی به نام مرگ برنامه ریزی شده سلولی یا پیر می شود.

پیری می تواند در برخی زمینه ها سودمند باشد. به عنوان مثال به بهبود زخم ها کمک می کند. اما تجمع سلول های پیر با التهاب مضر و اختلال در عملکرد اندام ها مرتبط است.

د مایر می گوید: «اگر سلول های پیر زیادی در بافتی وجود داشته باشد، معمولا علامت بدی است. تعداد سلول های پیر با افزایش سن افزایش می یابد و با بسیاری از بیماری های مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری قلبی و زوال عقل مرتبط است.

کشتن زامبی ها

مطالعات روی موش ها نشان داده است که استفاده از داروها برای از بین بردن سلول های پیر می تواند التهاب و برخی علائم پیری سلولی را معکوس کند. یور پووسین، بیوشیمیدان موسسه بیوشیمی ماکس پلانک در آلمان، گفت: این داروها که سنولیتیک نامیده می شوند، سلول های پیر را وادار می کنند تا وارد مرگ برنامه ریزی شده سلولی شوند، بنابراین تعداد آنها کاهش می یابد. او به Live Science گفت که این در نهایت التهاب را کاهش می دهد و عملکرد بافت را بهبود می بخشد.

اما در حالی که senolytics می تواند به خلاص شدن از بدن از سلول های زامبی کمک کند، مشخص نیست که چرا سیستم ایمنی در وهله اول نمی تواند سلول های پیر را از بین ببرد. برای یافتن پاسخ، دانشمندان شروع به بررسی ماکروفاژها کردند، سلول هایی که وظیفه بلعیدن سلول های در حال مرگ را دارند.

تحقیقات به گیرنده ای در ماکروفاژها به نام EP2 اشاره کرد. یک مطالعه که در ژوئیه در مجله Science منتشر شد، نشان داد که ماکروفاژهای قدیمی تعداد بیشتری از این گیرنده ها را دارند و نمی توانند سلول های پیر را به طور موثر بخورند.

حذف ژنتیکی گیرنده EP2 در موش های آزمایشگاهی عملکرد ماکروفاژها را بازسازی کرد و تعداد سلول های پیر را کاهش داد. در مقایسه با موش‌های معمولی هم سن، موش‌های اصلاح‌شده ژنتیکی کاهش شناختی، کاهش عضلانی، اختلال عملکرد قلبی و التهاب سیستمیک کمتری نشان دادند.

در برخی از این معیارها، مانند توانایی به خاطر سپردن اشیاء آشنا، موش‌های اصلاح‌شده با موش‌های جوان‌تر قابل مقایسه بودند.

بلعیدن سلول ها به انرژی زیادی نیاز دارد.

دکتر کاترین آندریسون، متخصص مغز و اعصاب در دانشگاه استنفورد

مشکل انرژی

چرا گیرنده EP2 ریشه این مشکل است؟ دانشمندان در یک مطالعه بزرگ روی افراد مسن سرنخی پیدا کردند.

مولکولی به نام PGE2 به گیرنده EP2 متصل می شود. این یک نوع پروستاگلاندین است - مولکولی که به سلول ها در هنگام استرس و آسیب کمک می کند تا با هم ارتباط برقرار کنند و به تب، درد و تورم کمک می کند. داروهایی مانند ایبوپروفن با مسدود کردن تولید پروستاگلاندین التهاب را کاهش می دهند.

در سال 2001، یک مطالعه بزرگ ارتباط بین این داروهای مسدود کننده پروستاگلاندین و بیماری آلزایمر را کشف کرد: افراد 55 ساله و بالاتر که حداقل دو سال از این داروها استفاده می کردند، در مقایسه با افراد غیرمصرف کننده، خطر ابتلا به آلزایمر کمتری داشتند. این مطالعه نتوانست ثابت کند که داروها به طور مستقیم از این بیماری جلوگیری می کنند، اما به شواهد فزاینده ای اضافه کرد که نشان می دهد التهاب مربوط به فعالیت EP2 در آلزایمر نقش دارد.

این مورد توجه دکتر کاترین آندریسون، متخصص مغز و اعصاب در دانشگاه استنفورد و یکی از نویسندگان مطالعه اخیر Science را به خود جلب کرد.

او به Live Science گفت: "من فکر کردم، "وای، این جالب است." "من تعجب کردم که آیا ارتباطی وجود دارد."

آندریسون و همکارانش در سال 2021 پیشرفت مهمی داشتند: آنها دریافتند که ماکروفاژهای پیر دارای سطوح بالاتری از گیرنده EP2 هستند و افزایش فعالیت EP2 نحوه استفاده سلول ها از انرژی خود را مختل می کند. این سلول ها به جای سوزاندن گلوکز برای تولید انرژی مانند ماکروفاژهای جوان، آن را پنهان کردند.

در نتیجه، سلول‌ها نمی‌توانستند کار خود را به درستی انجام دهند، زیرا آندریسون گفت: «بلع کردن سلول‌ها به انرژی زیادی نیاز دارد. مسدود کردن گیرنده EP2 مصرف انرژی طبیعی را در ماکروفاژها بازیابی کرد. در موش‌های مسن، در مقایسه با موش‌هایی که فعالیت EP2 در آنها بالا بود، منجر به کاهش التهاب و نمرات بهتر در تست‌های شناختی شد.

آسیب پذیر ساختن سلول های پیر

در مطالعه اخیر خود، تیم Andreasson پیامد دیگری از پیری را کشف کردند: موش‌های مسن نوتروفیل‌های پیری زیادی را جمع‌آوری کردند، نوعی سلول ایمنی کوتاه‌مدت که به عنوان اولین خط دفاعی بدن در برابر میکروب‌ها عمل می‌کند. نوتروفیل ها معمولا در عرض چند روز می میرند و سپس پاک می شوند، اما با افزایش سن، مستعد پیری و تجمع می شوند.

دی مایر که در مطالعه Science شرکت نداشت، گفت: "من فکر می کنم این یک مفهوم عجیب است زیرا آنها [معمولا] سلول های بسیار کوتاه مدت هستند." نوتروفیل ها ذاتا کاملا التهابی هستند، بنابراین پاکسازی آنها از بافت ها بسیار ارزشمند است.

گروه آندریسون دریافتند موش های پیر دارای فعالیت EP2 بیش از حد در ماکروفاژهای خود هستند و این بدان معناست که آنها نمی توانند از شر این نوتروفیل ها خلاص شوند. آنها نتیجه گرفتند که ممکن است به همین دلیل است که به نظر می رسد حذف EP2 اثرات ضد پیری در چندین اندام دارد.

اما افزایش فعالیت EP2 تنها یک طرف ماجرا است. برخی از مطالعات نشان می دهد که سلول های زامبی به طور فعال توانایی ماکروفاژها برای خوردن آنها را سرکوب می کنند. آنها این کار را با استفاده از پروتئینی به نام CD47 انجام می دهند.

پووسین گفت CD47 یک سیگنال "مرا نخور" است که از تخریب سلول ها توسط ماکروفاژها جلوگیری می کند. این نشان می دهد که سلول سالم، زنده است و نیازی به خوردن ندارد.

محققان مکس پلانک در مطالعه‌ای در سال 2023 نشان دادند که این سیگنال در سلول‌های پیر تقویت می‌شود. این بدان معناست که وقتی ماکروفاژها با سلول های پیر تعامل می کنند، عملکرد ماکروفاژها مختل می شود. پس از آن، آنها حتی توانایی بلعیدن سلول های در حال مرگ و مزخرف را از دست می دهند. این اجازه می دهد تا یک تن از زباله های سلولی جمع شوند.

ردیف بالا: ماکروفاژها (آبی و قرمز رنگ آمیزی شده) که با سلول‌های جوان و در حال تکثیر انکوبه شده‌اند، وقتی با آن‌ها مواجه می‌شوند، سلول‌های مرده و بقایای (سبز) را می‌بلعند. در مقابل، ماکروفاژهایی که در کشت با سلول‌های پیر رشد می‌کنند، سلول‌های مرده را نمی‌بلعند و به زباله‌های سلولی اجازه تجمع می‌دهند (ردیف پایین). این به این دلیل است که سلول های پیر سیگنال قوی "مرا نخور" منتشر می کنند. (اعتبار تصویر: اقتباس از Schloesser et al, J. Cell Biology, 2022.) بنابراین، به جای مسدود کردن EP2، کاهش سیگنال «مرا نخور» در سلول‌های پیر نیز می‌تواند مفید باشد.

اما CD47 در تمام سلول های زنده یافت می شود، بنابراین دانشمندان نمی توانند فقط تعداد آن را در سراسر بدن کاهش دهند.

یک آنزیم خاص CD47 را روی سلول‌های پیر تغییر می‌دهد و در مطالعه سال 2023، مسدود کردن آنزیم به ماکروفاژها در برابر اثرات CD47 کمک کرد. پووسین گفت، بنابراین، مسدود کردن آنزیم می تواند یک رویکرد انتخابی تر برای تضعیف سیگنال "مرا نخور" در سلول های پیر باشد.

راه طولانی برای درمان مردم

ترجمه این ایده ها به درمان های ضد پیری برای انسان موفقیت بزرگی در علم پیری خواهد بود، اما کارشناسان می گویند مشکلات قابل توجهی وجود دارد که باید بر آنها غلبه کرد.

اگرچه مسدود کردن EP2 نتایج ثابتی در موش‌های آزمایشگاهی داشت، اما جوندگان از نظر ژنتیکی یکسان هستند و در محیط‌های کنترل‌شده پرورش داده می‌شوند. د مایر گفت که انسان ها ذاتا از نظر زیست شناسی و عوامل محیطی که در معرض آنها قرار می گیرند متغیرتر هستند و عوامل مخدوش کننده ای را معرفی می کنند که باید به آنها پرداخته شود.

علاوه بر این، در آزمایش‌های بالینی، داروهای مسدودکننده EP2 تاکنون به‌عنوان درمان‌های سرطان مورد بررسی قرار گرفته‌اند، اما در زمینه افزایش سن «کاوش‌ناپذیر» هستند.

داروهایی که CD47 را هدف قرار می دهند در مراحل اولیه توسعه هستند. در تحقیقات سال 2023 مکس پلانک، این تیم از ماکروفاژهای انسان و موش در آزمایش‌های خود استفاده کردند، اما این رویکرد هنوز به عنوان یک درمان ضد پیری در موش‌ها یا انسان‌های زنده آزمایش نشده است.

در سال 2020، تیم De Maeyer از استراتژی متفاوتی برای جوانسازی ماکروفاژها در افراد مسن استفاده کرد. آنها پروتئینی به نام p38 را مسدود کردند که فعالیت آن در ماکروفاژهای افراد مسن بالا بود. مسدود کردن پروتئین به ماکروفاژها کمک کرد تا سلول‌های در حال مرگ را در آزمایش‌های خاص بهتر تشخیص دهند و بخورند.

انحصاری Live Science Pro

"هر بار هیجان زده می شود - بوم - فرو می ریزد": چگونه سگ های مبتلا به نارکولپسی به دانشمندان کمک کردند تا این اختلال را درک کنند

با گرم شدن سیاره، بیماری های عفونی زمینه جدیدی را ایجاد خواهند کرد - اینجا جایی است که آنها گسترش می یابند

آیا استروژن از زوال عقل محافظت می کند؟ و اگر چنین است، چه کسی باید آن را مصرف کند؟

در آن مطالعه، تیم به بزرگسالان 65 ساله و بالاتر دارویی آزمایشی به نام losmapimod برای مسدود کردن p38 داد. دی مایر گفت، اگرچه به بازیابی عملکرد سلول های ایمنی آنها کمک کرد، اما برای استفاده طولانی مدت مناسب نبود زیرا در آزمایشات بعدی باعث ایجاد مشکلات کبدی شد.

در مطالعات موش، تیم Andreasson توانست EP2 را بدون ایجاد عوارض جانبی منفی مسدود کند. اما او هشدار داد که ما "واقعا باید تحقیقات را دقیق کنیم و همه این موارد را در انسان تایید کنیم."

او گفت: "گام منطقی بعدی این است که بفهمیم چگونه می توان این گیرنده را به روشی ایمن مهار کرد."

این مقاله فقط برای اهداف اطلاعاتی است و به منظور ارائه توصیه های پزشکی نیست.

به ما در بهبود Live Science Pro کمک کنید: ما همیشه در تلاش هستیم تا محتوای خود را بهتر کنیم. نظرات خود را در مورد Pro در اینجا برای ما بگذارید.