قرار بود HIV آنها را بکشد. اکنون آنها می توانند به دانشمندان در یافتن درمانی کمک کنند.

پل بواکیه 22 ساله بود که تشخیص داده شد به HIV مبتلا شده است. زمستان 1986 بود، پنج سال پس از اینکه جهان برای اولین بار از بیماری کشنده ای که به سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) معروف شد، آگاه شد. پس از دریافت این خبر، بواکیه مطمئن بود که در جوانی خواهد مرد. او گفت: «من کاملا به یاد دارم که یک دکتر به من گفت که احتمالا تا 30 سالگی زنده نمانم.

سال‌ها گذشت و بواکیه شاهد مرگ شریک سابقش و بسیاری از دوستانش بود که بر اثر عوارض ناشی از اچ‌آی‌وی، که به سلول‌های ایمنی نفوذ می‌کند و قدرت دفاعی بدن را تضعیف می‌کند، می‌میرند. در روزهای اولیه همه گیری HIV، تشخیص اساسا حکم اعدام بود. بدون درمان، عفونت‌های HIV می‌توانند در نهایت به ایدز تبدیل شوند - مرحله‌ای که در آن سیستم ایمنی فرد به حدی بدتر شده است که در برابر عفونت‌های معمولی بی‌ضرر و سرطان‌های نادر آسیب‌پذیر می‌شود. هنگامی که ایدز ظاهر می شود، امید به زندگی به چند سال کاهش می یابد.

اما Boakye یک استثنا بود.

اکنون چهار دهه پس از تشخیص او، در سن 63 سالگی، او بدون علائم باقی مانده است. او یکی از افراد نادر مبتلا به HIV است که سیستم ایمنی او می تواند بدون درمان با ویروس مبارزه کند. این افراد که به عنوان "کنترل کننده نخبگان" شناخته می شوند، کمتر از 0.5 درصد از مبتلایان به HIV را تشکیل می دهند.

برای بسیاری از دانشمندان، این گروه از افراد نقشه راهی برای درمان به اصطلاح عملکردی، حالتی شبیه بهبودی سرطان، که در آن عفونت تحت کنترل است، اما به طور کامل از بین نمی رود، ارائه می دهند.

درمان HIV هنوز بسیار مورد نیاز است. در سال 2025، تقریبا 1.2 میلیون نفر در سراسر جهان به تازگی آلوده شدند و حدود 570000 نفر به دلایل مرتبط با HIV جان خود را از دست دادند. پزشکان امروزی دارای زرادخانه ای از داروهای موثر برای پیشگیری و درمان عفونت HIV هستند. Asier Saez-Cirion، رهبر مخازن ویروسی و واحد کنترل ایمنی در انستیتو پاستور در پاریس، گفت: "ابزارهای زیادی برای مبارزه با HIV وجود دارد، اما همچنین آشکار است که این کافی نیست."

برای حفظ اچ آی وی به عنوان یک بیماری قابل زنده ماندن، افراد مبتلا به این ویروس باید درمان های مادام العمر را انجام دهند که مسائل گسترده ای را در مورد هزینه و دسترسی به وجود می آورد. وقتی اینها به یک مانع تبدیل می شوند، به قیمت جان انسان ها تمام می شود. اما محققان بر روی رمزگشایی رازهای ماندگار کنترل‌کننده‌های نخبه مانند Boakye کار کرده‌اند، به امید روزی که بتوانند درمانی کاربردی برای میلیون‌ها نفر دیگر که مبتلا به HIV هستند، ایجاد کنند. این کار منجر به بسیاری از استراتژی‌های جدید برای مبارزه با ویروس شده است - و چندین درمان جدید اکنون در آزمایش‌های بالینی در حال ارزیابی هستند.

کنترل کنندگان نخبه HIV

جوئل بلانکسون، دانشیار پزشکی متخصص بیماری های عفونی در دانشکده پزشکی دانشگاه جانز هاپکینز، زمانی را به یاد می آورد که برای اولین بار با یک کنترل کننده نخبه HIV مواجه شد. سال 1998 بود و زنی پس از مثبت بودن آزمایش HIV به کلینیک مراجعه کرده بود. آن نتیجه آزمایش نشان داد که سیستم ایمنی بدن او با ویروس مواجه شده و آنتی بادی هایی برای مبارزه با آن تولید کرده است.

اما آزمایشات بیشتر چیزی گیج کننده را نشان داد. به طور معمول، با پیشرفت عفونت HIV، ویروس به سلول‌های ایمنی کلیدی، معروف به سلول‌های CD4 T نفوذ می‌کند، ماشین‌های داخلی آن‌ها را ربوده تا نسخه‌های بیشتری از خود بسازد و سلول‌های میزبان را در این فرآیند می‌کشد. با این حال، این بیمار هیچ سطح قابل تشخیصی از ویروس در خون خود نداشت و به نظر می‌رسید که تعداد سلول‌های CD4 T سالمی داشته باشد. بلنکسون گفت: «این جالب بود، زیرا پزشکان در آن زمان فکر نمی‌کردند که چنین کاری ممکن باشد.

از دهه 1990، محققان در ایالات متحده و سایر نقاط جهان شروع به مستندسازی چنین مواردی کردند. چند سال قبل، بروس واکر، پزشک دانشمند و مدیر مؤسسه راگون ماس جنرال بریگهام، ام آی تی و هاروارد، به طور مشابه از یک بیمار که به مدت 16 سال HIV مثبت بود و هیچ نشانه ای از بیماری نداشت، شگفت زده شده بود. واکر گفت: «در ابتدا فکر می‌کردم که او احتمالا نمی‌تواند آلوده باشد، زیرا همه افرادی که دیدیم بیماری پیشرونده داشتند.

برای هر ویروسی، چه HIV باشد، چه آنفولانزا یا کووید-19، افراد طیف وسیعی از پاسخ‌ها را نشان می‌دهند - برخی افراد به شدت بیمار می‌شوند در حالی که برخی دیگر ممکن است اصلا علائمی نداشته باشند. اما HIV در فرار از دفاع سیستم ایمنی بدن بسیار خوب است، بنابراین جامعه تحقیقاتی از دیدن افرادی که به نظر می رسید قادر به مبارزه طبیعی با HIV هستند خوشحال بودند. Saez-Cirion گفت: «بخصوص هیجان انگیز بود که ببینیم آنها می توانند این کنترل را در دراز مدت حفظ کنند.

بنابراین سؤال طبیعی این بود: چه چیزی این افراد را با افرادی که به شدت به دلیل اچ‌آی‌وی بیمار شده بودند متفاوت می‌کرد؟

برخی از محققان این فرضیه را مطرح کردند که این کنترل کننده های نخبه توسط یک نسخه معیوب HIV آلوده شده اند. به نظر می رسد شواهد اولیه این ادعا را تأیید می کند: در سال 1992، محققان گروه کوچکی از افراد طولانی مدت و بدون علامت HIV مثبت را توصیف کردند که همگی به طور ناخواسته از طریق انتقال خون از یک فرد بدون علامت آلوده شده بودند. انتقال خون در سال 1985 انجام شد، قبل از اینکه خون به طور معمول از نظر HIV غربالگری شود. هم اهداکننده و هم گیرندگان دارای سویه‌ای از ویروس با جهش‌های ژنتیکی بودند که مانع از توانایی آن در تکثیر شد.

اما این حادثه یک استثنا بود. مطالعات بعدی نشان داد که اکثر افرادی که سال ها بدون پیشرفت بیماری زنده مانده اند، حامل نسخه های ضعیف HIV نیستند. برای مثال، وقتی بلنکسون و همکارانش HIV را از سلول‌های کنترل‌کننده نخبه جدا کردند، دریافتند که ویروس می‌تواند به‌طور مؤثر در ظرف آزمایشگاه تکثیر شود، درست مانند ویروس افرادی که به دلیل HIV بیمار شده‌اند. و هنگامی که آنها از ویروس این کنترل کننده های نخبه برای آلوده کردن موش های مهندسی شده برای داشتن سیستم ایمنی شبیه انسان استفاده کردند، عامل بیماری زا همچنان می توانست به راحتی در بین حیوانات پخش شود.

همه اینها نشان می دهد که چیزی منحصر به فرد نه در مورد ویروس آلوده کننده، بلکه در مورد سیستم ایمنی این افراد وجود دارد.

با بهبود آزمایش‌های تشخیص ویروس در نمونه‌های خون، محققان دریافتند که حتی سطوح مختلفی از میزان کنترل ویروس توسط برخی افراد وجود دارد. برای مثال، «کنترل‌کننده‌های ویروسی»، که اغلب به‌عنوان افرادی با کمتر از 2000 نسخه HIV در یک میلی‌لیتر خون، و «کنترل‌کننده‌های نخبه» که کمتر از 50 نسخه دارند، تعریف می‌شوند.

اخیرا، گروه دیگری از بیماران جذاب ظاهر شده اند: کنترل کننده های پس از درمان، که پس از سال ها درمان ضد رتروویروسی، قادر به کنترل HIV بدون دارو هستند. . این گروه حتی امیدواری بیشتری می دهد که کنترل کنندگان ممکن است سرنخی برای ایجاد یک درمان پایدار برای این بیماری داشته باشند.

کشف مکانیسم های کنترل نخبگان

هنگامی که افرادی که به نظر می رسید به تنهایی می توانند HIV را از بین ببرند شروع به ظهور کردند، محققان به جستجوی تعداد بیشتری از آنها پرداختند. در نهایت، چندین تیم تحقیقاتی توانستند گروه‌های زیادی از این بیماران را جمع‌آوری کنند: برای مثال، واکر و همکارانش حدود 1000 کنترل‌کننده نخبه را پیدا کردند تا شروع به مطالعه انبوه آنها برای جستجوی روندها کنند.

برخی از اولین مطالعات به بررسی ژنتیک کنترل‌کنندگان نخبه پرداختند. دانشمندان با استفاده از تکنیکی به نام انجمن گسترده ژنوم، که شامل غربالگری مواد ژنتیکی بسیاری از افراد برای ارتباط با بیماری است، دریافتند که بخش بزرگی از کنترل‌کننده‌های نخبه دارای انواع ژن‌هایی هستند که ساختارهای مسئول ارائه آنتی‌ژن‌ها را کد می‌کنند - قطعاتی از ویروس‌ها و سایر موادی که سلول‌های ایمنی برای شناسایی پاتوژن‌ها استفاده می‌کنند.

محققان از این مطالعات الهام گرفته اند تا راهبردهای جدیدی برای مبارزه با HIV ایجاد کنند.

این باعث شد تا دانشمندان سلول‌های T سیتوتوکسیک را به صفر برسانند، سلول‌های ایمنی که این قطعات را صفر می‌کنند تا سلول‌های خارجی و آلوده را شناسایی کنند. در کنترل کننده های نخبه، این سربازان سلولی در جستجو و از بین بردن HIV فوق العاده خوب به نظر می رسید. اینکه چگونه پاسخ‌های ایمنی این افراد این کار را انجام می‌دهند، موضوع مورد بررسی جدی بوده است: برخی از محققان، مانند مارک کانرز، محقق HIV در موسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی ایالات متحده، و تیم او دریافتند که سلول‌های T سیتوتوکسیک کنترل‌کننده نخبه تولید یک مولکول خاص را افزایش می‌دهند.

سلول‌های ایمنی آلوده را سوراخ می‌کند تا آن‌ها را بکشد – کاری که همان نوع سلول‌ها در سایر افراد HIV مثبت قادر به انجام آن نیستند. گروه‌های دیگر، مانند تیم واکر، دریافته‌اند که سلول‌های T سیتوتوکسیک می‌توانند حملات بسیار خاصی را به مناطق آسیب‌پذیر در ساختار ویروس انجام دهند.

در طول سال‌ها، دانشمندان دریافته‌اند که احتمالا هیچ توضیحی برای همه وجود ندارد که چرا سیستم ایمنی کنترل‌کننده‌های نخبه چنین مخالفان سرسختی برای HIV هستند. مطالعات همچنین نشان داده اند که این افراد همچنین دارای سلول های کشنده طبیعی فوق العاده قوی هستند، که سربازان پا ایمنی هستند که اولین کسانی هستند که پاتوژن های مهاجم را پیدا کرده و می کشند.

بررسی های دیگر فراتر از سلول های خاص به پیامدهای پاسخ ایمنی کنترل کننده های نخبه نگاه کرده اند. خو یو، محقق اچ آی وی در موسسه راگون، همراه با واکر و همکارانشان، دریافته اند که سیستم ایمنی برخی از کنترل کننده های نخبه، HIV را در به اصطلاح بیابان های ژنی محبوس می کند، جایی که نمی تواند نسخه های بیشتری از خود بسازد - وظیفه ای ضروری برای موفقیت ویروس.

یو می گوید که این احتمالا نتیجه نظارت غیرعادی قوی ایمنی است. سیستم ایمنی کنترل‌کننده‌های نخبه احتمالا می‌توانست سلول‌هایی را که در آن‌ها ویروس خود را در بخش‌هایی از ژنوم ادغام کرده بود، از بین ببرد تا تکثیر شود. این تنها سلول هایی با ویروس های بی اثر را پشت سر گذاشت. اینکه چگونه سیستم ایمنی واقعا این کار را انجام می‌دهد یک راز باقی مانده است، اما به گفته یو، احتمالا بخش‌های مختلف سیستم ایمنی کنترل‌کننده‌ها با هم کار می‌کنند تا پاسخ‌های قدرتمندی را ایجاد کنند.

علاوه بر کشف این که چگونه سیستم ایمنی دقیقا این کار را انجام می دهد، یو همچنین امیدوار است که این فرآیند را در افرادی که کنترل کننده نخبه نیستند تکرار کند. خبر خوب این است که شواهد تا کنون نشان می‌دهند که این ممکن است واقعا امکان پذیر باشد: در یک مطالعه در سال 2023 با هشت نفر که تحت درمان طولانی‌مدت ضد رتروویروسی قرار گرفته بودند، تیم یو دریافتند که کنترل‌کننده‌های غیرنخبه نیز می‌توانند HIV را در این بیابان‌های ژنی مسدود کنند - اما تنها پس از بیش از دو دهه درمان.

یو می‌گوید گام بعدی این است که تعیین کنیم چگونه مردم را سریع‌تر به این وضعیت برسانیم، تا روزی به‌طور کامل نیاز به درمان نداشته باشند.

محققان از این مطالعات الهام گرفته اند تا راهبردهای جدیدی برای مبارزه با HIV ایجاد کنند. در حال حاضر چندین مورد در افراد مبتلا به این ویروس در حال آزمایش هستند. برای مثال، تیم واکر یک واکسن آزمایشی طراحی کرده است که برای آموزش سلول‌های T یک فرد برای حمله به آسیب‌پذیرترین بخش‌های ساختار ویروس‌ها - هم به‌عنوان راهی برای پیشگیری و هم برای درمان عفونت، در آزمایشی در مراحل اولیه طراحی شده است.

Saez-Cirion و تیم او چندین کارآزمایی در حال انجام دارند، از جمله یک تلاش که شامل اجرای ایمونوتراپی در ترکیب با داروهای ضد رتروویروسی در افراد مبتلا به عفونت تازه تشخیص داده شده برای تلاش برای ترغیب سیستم ایمنی آنها به ایجاد پاسخ ایمنی قوی موجود در کنترل کننده های نخبه است.

جاده نخبگان برای درمان؟

متخصصان عموما تمایلی به گفتن این موضوع ندارند که کنترل‌کنندگان نخبه - حتی آن‌هایی که دهه‌ها بدون علائم زندگی کرده‌اند - از HIV "درمان" می‌شوند. دلیل اصلی این است که HIV به دلیل مخفی شدن در به اصطلاح مخازن، سلول هایی که HIV بدون تکثیر در آنها باقی می ماند، بدنام است.

ویروس موجود در این مخازن از تشخیص سیستم ایمنی فرد و داروهای فعلی HIV فرار می کند. از اینجا، پس از سال ها ساکت ماندن می تواند فعال شود. از آنجایی که HIV سلول‌های ایمنی را که در سراسر بدن حرکت می‌کنند، آلوده می‌کند، ویروس می‌تواند در بافت‌های عمیق مانند مغز پنهان شود، که در افراد زنده کاوش بسیار دشوار است.

و موارد مستندی از ویروس وجود دارد که در نهایت از سیستم ایمنی یک کنترل کننده نخبه یا ویرمیک عبور می کند و باعث شروع پیشرفت بیماری می شود - حتی اگر آنها برای سال ها یا دهه ها بدون علائم زندگی کرده باشند. هنوز مشخص نیست چه عواملی تعیین کننده زمان رسیدن آن نقطه است. بنابراین، بسیاری از کنترل‌کننده‌ها نیز تحت درمان ضدرتروویروسی هستند.

با این حال، دو کنترل کننده نخبه وجود دارند که به طور گسترده درمان شده اند. یکی از آنها "بیمار اسپرانزا" است که به نام شهر آرژانتینی که در آن زندگی می کرد، نامگذاری شد و محققان بیش از یک میلیارد سلول را برای او تجزیه و تحلیل کردند و هیچ HIV سالمی پیدا نکردند. و دیگری، لورین ویلنبرگ، یک زن کالیفرنیایی، ویروس را برای بیش از سه دهه بدون درمان حفظ کرد - حتی در حالی که درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی برای سرطان ریه و مغز دریافت می کرد.

ویلنبرگ قبل از مرگش در آوریل، بدن خود را به علم اهدا کرد. یو و همکارانش به دقت در حال تجزیه و تحلیل نمونه های کالبد شکافی بوده اند تا مشخص کنند آیا ویروس های دست نخورده ای در جایی در بدن او پنهان شده است یا خیر.

اما اینها نمونه های شناخته شده باورنکردنی نادری در میان 92 میلیون نفری هستند که از ابتدای توصیف این ویروس به اچ آی وی مبتلا شده اند. بنابراین حتی کنترل کنندگان نخبه نیز باید مراقب ظهور مجدد ویروس باشند. Boakye مرتبا خون خود را غربالگری می کند تا مطمئن شود که HIV شروع به انتشار نکرده است. امروز، او در بریتانیا زندگی می کند و به عنوان نمایشنامه نویس کار می کند، و فعال و سالم باقی می ماند - و HIV در آزمایش های معمول غیرقابل تشخیص است، حتی پس از چهار دهه بدون درمان.

او سال‌ها تلاش کرد تا در یک مطالعه ثبت‌نام کند به این امید که به دانشمندان کمک کند تا بفهمند چگونه سیستم ایمنی بدنش توانسته است در تمام این سال‌ها با HIV مبارزه کند و سال گذشته در سه پروژه تحقیقاتی شرکت کرد. یکی از اینها در موسسه راگون است، جایی که تیم یو بیش از 1 میلیون سلول در خون بواکیه را تجزیه و تحلیل کردند و تنها تعداد کمی از قطعات HIV را یافتند - و تنها یکی از آنها دست نخورده به نظر می رسد. اینکه آیا این قطعه قادر به تکثیر است ناشناخته باقی مانده است.

Boakye گفت: "آنها معتقدند که سیستم ایمنی من تمام قطعات معیوب را نادیده می گیرد و فقط یک قطعه را کنترل می کند که می تواند تکرار شود." اینکه چگونه سیستم ایمنی او این کار را انجام می دهد هنوز یک راز است، اما Boakye امیدوار است که با مطالعه او و سایر کنترل کنندگان نخبه، دانشمندان بتوانند درمان های جدید را مهندسی معکوس کنند.

در حالی که درمان اچ آی وی مبهم است، این تحقیق ما را بیش از هر زمان دیگری به این هدف نزدیک می کند. Saez-Cirion گفت که آزمایش‌های متعددی برای تقلید از پاسخ‌های موجود در کنترل‌کنندگان نخبه در سراسر جهان وجود دارد، و نتایج این تلاش‌ها در حدود پنج سال آینده ظاهر می‌شود، که چشم‌انداز بسیار هیجان‌انگیزی است. Saez-Cirion گفت: "ما به ابزارهای اضافی نیاز داریم که به افراد اجازه می دهد با HIV زندگی کنند اما بدون داروهای ضد رتروویروسی. و اگر بتوانیم آن را درمان کنیم - حتی بهتر."