ویروس غیرقابل پیش بینی در هسته ژن درمانی

در ماه‌های اخیر، اخباری در مورد چندین مورد ناراحت‌کننده منتشر شد که بر خطرات ژن‌درمانی که DNA را برای درمان بیماری به سلول‌های بیمار می‌رساند، تاکید کرده‌اند. همه این موارد یک چیز مشترک دارند که در نگاه اول مشخص نیست.

یک کودک در چین، که در یک آزمایش بالینی برای ژن درمانی ثبت نام کرده بود، بر اثر سندرم دیسترس تنفسی حاد، که در آن مایع در ریه‌ها جمع می‌شود و اکسیژن نمی‌تواند وارد آن شود، درگذشت. در یک کارآزمایی بالینی جداگانه در چین، یک کودک پس از تشکیل لخته در رگ‌های خونی کوچکش جان سپرد که احتمالا در رساندن اکسیژن به اندام‌هایی مانند کلیه‌ها و مغز اختلال ایجاد می‌کند. و در اوایل سال جاری، محققان گزارش دادند که یک پسر 5 ساله تحت درمان در فیلادلفیا دارای تومور مغزی است که احتمالا ناشی از ژن درمانی بوده است.

(حالا او خوب است.) در هر یک از این موارد، ژن درمانی بر یک نوع ویروس همه کاره اما غیرقابل پیش بینی تکیه داشت: ویروس مرتبط با آدنو یا به اختصار AAV.

AAV ها موتور کار بسیاری از موفق ترین ژن درمانی ها در جهان هستند. دانشمندان آن‌ها را طوری تغییر می‌دهند که بتوانند نسخه‌ای از ژن‌های خاص را به بدن برسانند، اما نتوانند تکثیر شوند و عفونی نباشند. این درمان‌ها شکلی از آتروفی عضلانی نخاعی را - که زمانی اختلال ژنتیکی بیشترین عامل مرگ و میر نوزادان بود - را به یک وضعیت قابل بقا تبدیل کرده‌اند و برای کمبود آنزیم ویرانگر، بیماری تحلیل‌برنده عضلات و هموفیلی تایید شده‌اند.

نتایج وحشتناکی که AAV ها می توانند ایجاد کنند نادر هستند، اما آنها یک خطر واقعی هستند. تاکنون، این درمان‌ها در گروه‌های کوچک بیماران مورد استفاده قرار گرفته‌اند - رایج‌ترین درمان از سال 2019 توسط حدود 5000 کودک دریافت شده است - و بر بیماری‌هایی متمرکز شده‌اند که به‌طور چشمگیری بر زندگی افراد تأثیر می‌گذارند یا عمر افراد را کوتاه می‌کنند. اما ژن درمانی های مبتنی بر AAV برای بیماری های شایع، از جمله بیماری قلبی، فشار خون بالا و شاید حتی آلزایمر در حال بررسی هستند. همانطور که استفاده از ژن درمانی افزایش می یابد، ممکن است مواردی که در آن به طور چشمگیری اشتباه می شود نیز افزایش یابد.

AAVهای اصلاح شده در ژن درمانی هر کدام حاوی یک رشته DNA هستند. یک بخش از آن رشته توانایی ویروس را برای ورود به داخل سلول ها هدایت می کند و بخشی دیگر ژن مفید انسانی است که در حال تحویل است. اجزای ویروسی بیشتر از ژن درمانی غیرقابل پیش بینی هستند و می توانند عوارض جانبی ایجاد کنند. به عنوان مثال، گاهی اوقات، AAV ها به جای آویزان شدن در سلول ها، خود را در کد ژنتیکی بیمار قرار می دهند.

به نظر می رسد این همان اتفاقی است که برای کودک 5 ساله ای که دچار تومور مغزی شده بود رخ داد - AAV خود را در بخشی از DNA او قرار داد و سپس سرطان را ایجاد کرد.

سندرم هورلر، وضعیتی که پسر در 13 ماهگی تحت درمان با ژن درمانی قرار داشت، به تدریج ناتوان کننده است. این سندرم می تواند برای اسکلت، قلب، ریه ها و کبد مشکلاتی ایجاد کند و بر رشد شناختی تأثیر بگذارد. امید به زندگی کوتاه است بسیاری از ژن‌درمانی‌ها برای کودکانی طراحی شده‌اند که یک نسخه فعال از یک ژن حیاتی می‌تواند چیزی نزدیک‌تر به زندگی سالم را برای آنها نوید دهد. آلبرت رضوانوف، دانشمند دانشگاه فدرال کازان در روسیه که در زمینه ژن درمانی مطالعه می کند، به من گفت: «ما باید به خاطر داشته باشیم که در مورد چه بیماری هایی صحبت می کنیم.

برای چنین بیمارانی، ژن درمانی ممکن است یک انتخاب واضح به نظر برسد. اما والدین هنوز در حال ارزیابی مزایای بالقوه درمان در برابر خطرات واقعی، از جمله عوارض کشنده هستند.

Jo Kaur و همسرش Richie DiGeorge چندی پیش با این سوال روبرو شدند. پسر آنها ریان در سال 2019 با وزن کمتر از شش پوند به دنیا آمد و تا سه ماهگی او نگران بینایی او بودند. دکتر اطفال ریان مشکوک بود که این فقط نزدیک بینی است، کائور، که به طور گسترده در اینترنت درباره داستان خانواده اش نوشته است، به من گفت، اما "رادار مادرش خاموش شد." او یک قرار ملاقات با یک چشم پزشک گرفت که متوجه شد پسرش هر دو چشمش آب مروارید دارد. رشد کلی ریان نیز در مسیر درستی قرار نداشت و او نقاط عطف را از دست داد.

در 15 ماهگی، تشخیص داده شد که او مبتلا به یک نوع شدید سندرم کوکاین است، یک بیماری ژنتیکی که باعث ضعف پیشرونده عضلانی و آسیب عصبی می شود.

این تشخیص نه تنها به این معنی بود که ریان با چشمانش مشکل داشت یا کمی به کندی رشد می کرد، بلکه به این معنی بود که زندگی او احتمالا کوتاه خواهد بود - شاید فقط پنج تا هفت سال. او می‌توانست غلت بزند و خانواده‌اش را برای نوازش به داخل بکشد، اما در سن 6 سالگی، در پایان سال 2025، هنوز نمی‌توانست هر بار بیش از چند دقیقه مستقل بنشیند، یا مستقل بایستد یا راه برود، یا خودش را تغذیه کند. آنقدر کوچک بود که هنوز لباس بچه های 18 ماهه می پوشید.

در آن زمان ریان بافت عصبی زیادی را از دست داده بود. اندازه مغز او حدود 50 درصد از اندازه ای بود که برای یک کودک هم سن او معمولی است. اما Kaur و DiGeorge سال ها با دانشمندان برای ایجاد ژن درمانی برای سندرم Cockayne همکاری نزدیک داشتند. امید این بود که از دست دادن سلول های عصبی ریان متوقف یا حداقل کند شود. کاور گفت: «از آنجایی که سندرم کاکاین عصبی است، حتی یک دوره طولانی که در آن ریان به سادگی در جایی که اکنون است باقی بماند، برای ما بسیار معنادار خواهد بود.

محققانی که درمان سندرم Cockayne را برای Riaan توسعه می‌دهند، آزمایش‌هایی را روی موش انجام داده‌اند تا تعیین کنند آیا این دارو بی‌خطر است یا خیر. برخی از حیوانات نشانه‌هایی از آسیب کبدی داشتند، اما عمر طولانی‌تری نیز داشتند. کائور و همسرش در جلسات بی شماری شرکت داشتند و در جریان همه تحولات بودند. آگاهی دقیق از خطرات، وزن تصمیم را برای اجازه دادن به ریان برای دریافت درمان افزایش داد.

او گفت: «ما همه مقاله‌ها را خوانده بودیم، علم را می‌دانستیم، اما شما هنوز تصمیم بزرگی برای فرزندتان می‌گیرید.» او و همسرش در درجه اول نگران ایمنی درمان بودند.

در نهایت، آوریل گذشته، آنها تصمیم گرفتند که درمان را ادامه دهند. ریان اولین کودک در جهان خواهد بود که این درمان را برای سندرم کوکین دریافت می کند. جراحان سوراخ کوچکی در جمجمه او ایجاد کردند، کاتتر را وارد کردند و در عرض چند دقیقه ژن درمانی را به او تحویل دادند. هنگامی که شب فرا رسید، همانطور که کائور در روایت خود از عمل ریان نوشت، او با اصرار برای عطسه مبارزه کرد، زیرا او در بیمارستان روی بازوی او می خوابید. همه چیز بسیار ظریف به نظر می رسید و او جرات حرکت نداشت. او به من گفت که سر او باید بالا می‌ماند و «سیم‌های زیادی داشت». "نمی خواستم بیدارش کنم."

اولین ژن درمانی موفق، که در سال 1990 آزمایش شد، از یک نسخه غیرقابل تکثیر ویروس موش استفاده کرد. اما این ویروس به آسانی به همه سلول‌ها نفوذ نمی‌کند، بنابراین دانشمندان به دنبال سایرین بودند تا تلاش کنند. یکی از آنها آدنوویروس بود - تا حدی گزینه جذابی بود زیرا می توانست ژن های فعال را به تعداد زیادی سلول برساند. اما در سال 1999، یک جوان 18 ساله به نام جسی گلسینگر اندکی پس از پاسخ ایمنی شدید به درمانی که از آدنوویروس برای درمان اختلال متابولیک نادر خود استفاده می کرد، درگذشت.

اعتقاد بر این است که گلسینگر همان سندرم دیسترس تنفسی حاد را تجربه کرده است که یکی از بیماران را در چین کشته است.

در آن آزمایش اخیر، شرکت چینی HuidaGene Therapeutics از ژن درمانی برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن استفاده می کرد. در بسیاری از موارد، ضعف بدن ناشی از دوشن منجر به مرگ در سال‌های نوجوانی کودک می‌شود و خانواده‌هایی که فرزندانشان ممکن است از ژن درمانی بهره ببرند، برای آن تلاش کرده‌اند. در ایالات متحده، یک درمان ژن درمانی متفاوت مبتنی بر AAV برای دوشن، ساخته شده توسط شرکت Sarepta، تا حدی به دلیل نگرانی هایی که ممکن است در واقع به اندازه کافی برای بیماران انجام نشود، بحث برانگیز بوده است.

اما با مرگ و میر نیز همراه بوده است: تابستان گذشته، FDA گزارش داد که در حال بررسی است پس از اینکه چندین بیمار تحت درمان Sarepta تسلیم نارسایی حاد کبدی شدند، یک خطر شناخته شده. (بعد از مرگ، در یک بیانیه عمومی، HuidaGene به خانواده تسلیت گفت و تمرکز خود را بر ایمنی بیمار تکرار کرد. Sarepta محموله های درمان برای بیماران خاص را متوقف کرد.)

AAVهایی که وارد جریان خون می شوند در رسیدن به کبد بسیار خوب هستند، جایی که فیلتر می شوند و می توانند انباشته شوند. در نتیجه، ویروس‌های مهندسی‌شده می‌توانند زمان سخت‌تری برای رسیدن به سایر سیستم‌ها و بافت‌ها از جمله ماهیچه‌ها داشته باشند. گاهی اوقات دانشمندان برای رسیدن به نقاطی از بدن که دسترسی به آن سخت تر است، میزان درمان را افزایش می دهند. دوز ذرات ویروسی در ژن درمانی می تواند به قدری متفاوت باشد که یک نوع درمان ممکن است دارای دوز 500 میلیارد ذرات ویروسی کاربردی در هر کیلوگرم و دیگری 300 تریلیون باشد.

(دوزهای موجود در داروهای پرمصرف معمولا محدوده بسیار باریکتری را اشغال می کنند.) لوک واندنبرگه که در کشف یک AAV رایج نقش داشت و اکنون مرکز ژن درمانی در بیمارستان چشم و گوش ماساچوست را هدایت می کند، بسیاری از بیماران گزینه های دیگری به جز ریسک دوز بیشتر ندارند. او گفت: «جایگزین‌ها می‌توانند به معنای شروع مجدد توسعه با یک ژن درمانی جدید و اصلاح‌شده باشند.

محققان سعی کرده‌اند انواع مختلف AAV را آزمایش کنند و پوسته‌های ویروس‌ها را برای رسیدن به بافت‌های مورد نظر در بدن مهندسی کنند. اما این نیز می تواند نحوه واکنش بدن را تغییر دهد. یک سال پیش، کودکی در یک آزمایش بالینی درگذشت که از یک AAV طراحی شده با پوسته برای کمک به رسیدن به مغز و ارائه درمان برای اختلال تشنج مادرزادی استفاده کرد. شرکت پشت این کارآزمایی، کپسیدا، کارآزمایی بالینی را متوقف کرد و چند ماه بعد گفت که کودک پس از تزریق دچار تورم مغزی شده است. در ماه مه اعلام کرد که محاکمه را تعطیل کرده است.

(کاترین کارلایل اسمیت، سخنگوی کپسیدا، در ایمیلی نوشت: این شرکت «کار غیر بالینی گسترده‌ای را برای درک آنچه منجر به نتیجه شد انجام داده است» و یافته‌های خود را در کار آینده گنجانده است.)

علیرغم خطرات ژن درمانی، افزایش تعداد افرادی که آن را دریافت کرده اند نیز بدان معناست که بسیاری از افراد بدون توجه به عوارض جانبی از آن سود برده اند. کاور، مادر ریان، به من گفت: «البته احتیاط همیشه در ذهن است، اما من فکر می‌کنم که وعده ژن درمانی بر خطرات عدم اقدام برای بسیاری از والدین غلبه می‌کند. او و همسرش به خصوص در مورد انجام ژن درمانی ریان محتاط بودند، دقیقا به این دلیل که او یک بیماری محدود کننده زندگی داشت: «ما می‌خواهیم زندگی و خوشبختی‌ای را که در حال حاضر دارد حفظ کنیم و حفظ کنیم.»

در حال حاضر، ریان داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی خود را کاهش داده و از نزدیک تحت نظر است. در این بین، Kaur نشانه هایی را مشاهده می کند که درمان ممکن است کمک کننده باشد. او می تواند به تنهایی روی لبه مبل بنشیند. او هنوز برای ایستادن یا راه رفتن نیاز به حمایت دارد، اما می خواهد بیشتر تلاش کند. Kaur می داند که این مشاهدات حکایتی هستند، اما او گفت که فیزیوتراپیست ریان نیز متوجه تغییرات شده است. او همچنین بیانگرتر شده است - نتیجه ای که کائور را شگفت زده کرد. او می‌گوید: «او به ندرت می‌گفت «ماما»، و حالا تمام روز آن را می‌گوید... «ما-ما-ما». "شنیدن زیباست."