پیشرفت «ذهن‌افکن» آلزایمر: دو ساعت خواب بدون پاک کردن پلاک‌های مغزی بازیابی می‌شود

دانشمندان دلیل غیرمنتظره ای را کشف کرده اند که چرا بیماری آلزایمر خواب را مختل می کند و یافته های آنها نشان می دهد که این مشکل ممکن است برگشت پذیر باشد. در آزمایش‌هایی که روی موش‌های مبتلا به تغییرات مغزی شبیه آلزایمر انجام شد، محققان بیش از دو ساعت خواب در روز را بدون برداشتن پلاک‌های آمیلوئید مرتبط با این بیماری بازیابی کردند.

این کشف شگفت انگیز به یک مقصر نادیده گرفته اشاره می کند: سلول های ایمنی خود مغز. این سلول‌ها به جای محافظت از مغز در برابر آسیب، می‌توانند باعث التهاب شوند که خواب سالم را مختل می‌کند.

محققان دانشگاه کنتاکی دریافتند که از بین بردن موقت بیشتر این سلول‌های ایمنی به موش‌ها اجازه می‌دهد بیشتر بخوابند و زمان بیشتری را در مراحل عمیق و ترمیمی خواب بگذرانند. نتایج حاکی از یک رویکرد جدید بالقوه برای درمان یکی از مخرب ترین علائم بیماری آلزایمر است.

این یافته ها که در مجله آلزایمر و زوال عقل منتشر شد، توسط تیمی به سرپرستی شانون ال. مکولی، دکتری، دانشیار فیزیولوژی در کالج پزشکی کنتاکی، و نویسنده اول، دکتر نیکلاس ج.

مکولی این کشف را "تغییر پارادایم" توصیف کرد، زیرا درک غالب در مورد اینکه چرا افراد مبتلا به آلزایمر اغلب مشکلات خواب شدید را تجربه می کنند را به چالش می کشد.

چگونه سیستم ایمنی مغز می تواند خواب را مختل کند

برای درک آنچه که محققان کشف کردند، تصور کنید که یک آتش سوزی کوچک در آشپزخانه رخ می دهد. به جای مهار شعله های آتش، سیستم آبپاش ساختمان در همه جا فعال می شود و کل خانه را زیر آب می برد و خسارات گسترده ای ایجاد می کند.

ممکن است در طول بیماری آلزایمر چیزی مشابه در مغز اتفاق بیفتد.

پلاک های آمیلوئید رسوباتی از قطعات پروتئین چسبنده هستند که بین سلول های عصبی تجمع می یابند. آنها یکی از ویژگی های مشخصه آلزایمر هستند و مدت هاست که نقش آنها در این بیماری بررسی شده است.

مغز همچنین حاوی سلول های ایمنی تخصصی به نام میکروگلیا است. این سلول ها به طور معمول از سیستم عصبی با حذف مواد زائد، پاسخ به صدمات و کمک به حفظ محیط سالم برای نورون ها محافظت می کنند.

با این حال، هنگامی که میکروگلیا پلاک های آمیلوئید را شناسایی می کند، پاسخ دفاعی آنها می تواند بیش از حد شود. آنها به جای پرداختن به تهدید، سیگنال‌های التهابی را منتشر می‌کنند که ممکن است در فعالیت طبیعی مغز اختلال ایجاد کند.

دانشمندان به طور سنتی مشکلات خواب در آلزایمر را عمدتا به نورون های آسیب دیده یا تجمع پلاک های آمیلوئید مرتبط می دانند. یافته های جدید نشان می دهد که واکنش سیستم ایمنی به این پلاک ها نقش مهمی ایفا می کند.

ماکولی گفت: اساسا ما نشان دادیم که این خود پلاک‌ها یا فقط نورون‌های ناکارآمد نیستند که باعث از دست دادن خواب می‌شوند، بلکه در واقع میکروگلیا هستند. میکروگلیا سلول‌های ایمنی هستند که وقتی به پلاک‌ها پاسخ می‌دهند، این آبشار پیچیده التهاب را شروع می‌کنند، گویی میکروگلیاها تمام شب را مهمانی می‌کنند و مغز را بیدار نگه می‌دارند.

به عبارت دیگر، پاسخ مغز به آسیب شناسی آلزایمر ممکن است مشکلات بیشتری را فراتر از مشکلات ناشی از خود پلاک ها ایجاد کند. محققان این واکنش گسترده را با "واکنش کل خانه" مقایسه کردند، که در آن مکانیسم دفاعی منجر به ایجاد اختلال بیشتر از حد انتظار می شود.

ردیابی تغییرات خواب آلزایمر در داخل مغز

برای بررسی ارتباط بین میکروگلیا و خواب، دانشمندان دو گروه از موش ها را مورد مطالعه قرار دادند. یک گروه از نظر ژنتیکی مستعد ایجاد پلاک های آمیلوئید بودند، در حالی که گروه دیگر شامل موش های طبیعی "نوع وحشی" بودند که پیری معمولی را تجربه کردند.

محققان این حیوانات را در دو سن بررسی کردند: شش ماهگی، زمانی که پلاک‌ها برای اولین بار در موش‌های اصلاح‌شده ژنتیکی ظاهر شد و 18 ماهگی، زمانی که مدل بیماری آسیب‌شناسی پیشرفته‌تری را نشان داد.

مقایسه این گروه ها به دانشمندان کمک کرد تا تغییرات مرتبط با آسیب شناسی آلزایمر را از تغییراتی که به طور طبیعی با افزایش سن مغز رخ می دهد، تشخیص دهند.

این تیم از چندین فناوری پیشرفته برای اندازه گیری خواب و بررسی آنچه در داخل مغز اتفاق می افتد استفاده کرد.

به هر موش دستگاه کوچکی تعبیه شد که الکتروانسفالوگرافی (EEG) و الکترومیوگرافی (EMG) را ثبت می کرد.

EEG فعالیت الکتریکی مغز را اندازه گیری می کند، از جمله الگوها و ریتم های تولید شده هنگام ارتباط شبکه های عصبی. این سیگنال های الکتریکی بسته به اینکه مغز بیدار است، رویا می بیند یا خواب عمیقی را تجربه می کند، تغییر می کند.

EMG فعالیت الکتریکی عضلات را اندازه گیری می کند. ترکیب این دو تکنیک به محققان اجازه داد تا مراحل مختلف خواب را شناسایی کرده و تعیین کنند که حیوانات در هر مرحله چه مدت باقی مانده اند.

دانشمندان همچنین می خواستند ارتباط بین پلاک های آمیلوئید و سلول های ایمنی در سراسر مغز را تجسم کنند.

برای این کار، آنها از میکروسکوپ نوری استفاده کردند، یک تکنیک تصویربرداری که بافت بیولوژیکی را شفاف می کند و آن را با لایه نازکی از نور لیزر روشن می کند. تصاویر به دست آمده را می توان در نقشه های سه بعدی دقیق جمع آوری کرد و به دانشمندان اجازه می دهد ساختارهایی را بررسی کنند که در غیر این صورت دیدن آنها دشوار بود.

این رویکرد توزیع پلاک‌ها و میکروگلیاها را در سراسر مغز نشان داد و به محققان کمک کرد تا بفهمند سلول‌های ایمنی کجا به آسیب‌شناسی آلزایمر پاسخ می‌دهند.

دانشمندان به طور موقت 87 درصد از سلول های ایمنی مغز را حذف کردند

برای تعیین اینکه آیا میکروگلیا واقعا مسئول ایجاد اختلال در خواب است یا خیر، تیم آزمایشی را انجام داد که برای از بین بردن موقت اکثر این سلول‌ها طراحی شده بود.

محققان دارویی به نام Pexidartinib (PLX3397) را تجویز کردند که در ابتدا برای تحقیقات سرطان ساخته شده بود. این سیگنال سلولی را مسدود می کند که میکروگلیا برای بقا به آن وابسته است.

پس از اینکه موش ها دارو را در غذای خود به مدت 14 روز دریافت کردند، تقریبا 87 درصد از میکروگلیاهای آنها تخلیه شده بود.

این به دانشمندان اجازه داد تا آزمایش کنند که آیا زمانی که سلول‌های محرک پاسخ التهابی تا حد زیادی وجود نداشته باشند، خواب بهتر می‌شود یا خیر.

محققان همچنین تجزیه و تحلیل دقیقی از فعالیت مغز حیوانات با استفاده از یک روش ریاضی به نام فیتینگ نوسانات و یک بیش از فرکانس (FOOOF) انجام دادند.

این تکنیک سیگنال‌های الکتریکی را به فعالیت‌های دوره‌ای (امواج ریتمیک که معمولا امواج مغزی می‌دانیم) و فعالیت غیرپریودیک (نویز الکتریکی پس‌زمینه) جدا می‌کند.

با بررسی این اجزای مختلف، تیم می‌تواند تغییراتی را در نحوه عملکرد مغز، از جمله اینکه آیا مغز در دوره‌هایی که باید استراحت می‌کرد، به طور غیرعادی فعال باقی می‌ماند، شناسایی کند.

این فرآیند تا حدودی مانند نظارت بر موتور خودرو برای تعیین اینکه آیا موتور خودرو با سرعت بالا به کار خود ادامه می دهد، حتی زمانی که خودرو قرار است در حالت بیکار باشد، است.

کشف شگفت انگیز در مورد پلاک های مغزی آلزایمر

مکولی نتایج را "غیر قابل انتظار و غیرمنتظره" خواند.

یکی از شگفت‌انگیزترین یافته‌ها این بود که مشکلات خواب با تجمع پلاک‌های آمیلوئید بدتر نشد.

محققان در ابتدا انتظار داشتند که افزایش تجمع پلاک به تدریج منجر به اختلالات خواب شدیدتر شود. در عوض، موش‌ها نسبتا زود دچار مشکلات خواب شدند و این مشکلات تا حد زیادی بدون تغییر باقی ماندند، حتی با افزایش چشمگیر سطح پلاک.

کنستانتینو گفت: «انتظار داشتم که با شدیدتر شدن بار پلاک، اختلال خواب نیز بدتر شود. اختلال در خواب و فعالیت EEG قشر مغز که در 6 ماهگی، زمانی که پلاک‌ها برای اولین بار ظاهر می‌شوند، رخ می‌دهد، با وجود بیش از دو برابر شدن بار پلاک، تا 18 ماهگی بدتر نشد.

تیم این الگو را به عنوان یک اثر سقفی توصیف کرد. اساسا به نظر می‌رسد که اختلال خواب در اوایل فرآیند بیماری به یک سطح معین می‌رسد، نه اینکه به نسبت مستقیم با میزان آمیلوئید در مغز افزایش یابد.

این نشان می دهد که پاسخ التهابی اولیه که توسط پلاک ها ایجاد می شود ممکن است بسیار مهم باشد. هنگامی که میکروگلیا فعال می شود و خواب را مختل می کند، تجمع پلاک اضافی ممکن است لزوما باعث افزایش مساوی در کاهش خواب نشود.

این کشف یک سرنخ مهم در مورد اینکه چرا اختلالات خواب می تواند نسبتا زود هنگام بیماری آلزایمر ظاهر شود، ارائه می دهد.

آلزایمر نوع متفاوتی از خواب را نسبت به پیری عادی مختل می کند

این مطالعه همچنین تفاوت قابل توجهی را بین تغییرات خواب ناشی از افزایش سن طبیعی و تغییرات مرتبط با آسیب شناسی آلزایمر نشان داد.

خواب یک حالت واحد و یکنواخت نیست. در طول شب، مغز در چندین مرحله حرکت می کند که عملکردهای مختلفی را انجام می دهد.

خواب با حرکت سریع چشم (REM) به شدت با رویاهای واضح مرتبط است و نقش مهمی در پردازش خاطرات دارد. محققان دریافتند که پیری طبیعی در درجه اول باعث کاهش این نوع خواب می شود.

آسیب شناسی آلزایمر اما تأثیر متفاوتی داشت. این به طور انتخابی خواب حرکت غیر سریع چشم (NREM) را مختل کرد که شامل عمیق ترین و از نظر فیزیکی ترمیمی ترین مراحل خواب است.

در طول خواب NREM، مغز عملکردهای نگهداری ضروری را انجام می دهد که از یادگیری، حافظه و بازیابی پشتیبانی می کند. خواب عمیق همچنین با فرآیندهایی مرتبط است که به پاکسازی مواد زائد متابولیک از مغز کمک می کند.

مکولی گفت: «خواب ترمیمی برای ترمیم فیزیکی، یادگیری و حافظه و شستن سموم روزانه بسیار مهم است.

از دست دادن این مرحله مهم خواب می تواند عواقبی فراتر از خستگی روز داشته باشد.

از آنجایی که خواب سالم به حفظ محیط داخلی مغز کمک می کند، اختلالات ممکن است در فرآیندهایی که معمولا مواد زائد بالقوه مضر را حذف می کنند، تداخل ایجاد کند. محققان بر این باورند که این می تواند به چرخه خود تقویتی کمک کند که در آن آسیب شناسی آلزایمر خواب را مختل می کند و خواب ناکافی ممکن است بیماری را تشدید کند.

بنابراین شکستن این چرخه می تواند به یک استراتژی درمانی مهم تبدیل شود.

بیش از دو ساعت خواب بدون برداشتن پلاک ها بازیابی می شود

قابل توجه ترین نتیجه پس از اینکه محققان به طور موقت اکثر میکروگلیاها را از مغز موش های مبتلا به آسیب شناسی شبیه آلزایمر حذف کردند، ظاهر شد.

حیوانات بیش از دو ساعت در روز می خوابیدند.

آنها همچنین دوره های طولانی تری از خواب NREM ترمیمی را تجربه کردند که به آنها فرصت بیشتری برای انتقال طبیعی به خواب REM می دهد که برای شکل گیری حافظه مهم است.

حتی شگفت آورتر، این پیشرفت ها بدون هیچ گونه کاهشی در سطح پلاک آمیلوئید رخ داده است.

پلاک ها هنوز وجود داشتند، اما موش ها به طور قابل ملاحظه ای بهتر می خوابیدند.

این یافته شواهدی را ارائه می دهد که نشان می دهد پاسخ التهابی ناشی از میکروگلیا به طور مستقیم به اختلال خواب کمک می کند و سرکوب این پاسخ می تواند حداقل برخی از مشکلات خواب مرتبط را معکوس کند.

همچنین نشان می دهد که محققان ممکن است نیازی به حذف پلاک های آمیلوئید برای بهبود خواب در بیماری آلزایمر نداشته باشند.

اگرچه این یافته‌ها امیدوارکننده هستند، اما آزمایش‌ها روی موش‌ها انجام شد و هنوز فواید مشابهی در افراد نشان داده نشده است. برداشتن موقت بیشتر سلول های ایمنی مغز نیز یک درمان ثابت یا عملی برای بیماران آلزایمر نیست.

اکنون محققان به این موضوع علاقه مند هستند که آیا می توان اثرات مفید آن را با تنظیم فعالیت میکروگلیال به جای از بین بردن خود سلول ها بازتولید کرد.

اگر چنین رویکردی در نهایت در انسان موفقیت آمیز باشد، می تواند راهی برای بهبود خواب و به طور بالقوه کاهش برخی از استرس اضافی که خواب ضعیف بر مغز وارد می کند، فراهم کند.

این کار در آزمایشگاه Macauley در بخش فیزیولوژی در مرکز سندر-براون دانشگاه کنتاکی در مورد پیری انجام شد.

مکولی این دستاورد را مرهون "مشارکت زیبا" با دانشجویان و محققانی می داند که مایل بودند ایده های ثابت شده در مورد بیماری آلزایمر را به چالش بکشند.

مکولی گفت: "من عاشق افرادی هستم که ابتکار عمل می کنند، اشتیاق خود را پیدا می کنند، کنجکاو هستند و برای یافتن پاسخ تلاش می کنند."

او اعضای آزمایشگاه خود را تشویق می‌کند که «ریسک‌پذیران حساب‌شده» باشند، و تأکید می‌کند که اکتشافات معنادار اغلب دانشمندان را ملزم می‌کنند تا احتمالاتی را بررسی کنند که ممکن است در ابتدا بعید به نظر برسد.

نقل قولی از اسطوره هاکی وین گرتزکی در دفتر او آویزان است: "شما 100٪ از شوت هایی را که نمی گیرید از دست می دهید."

کنستانتینو که اخیرا دکترای خود را در دانشگاه به پایان رسانده است، گفت که محیط همکاری آزمایشگاه او را تشویق می‌کند تا سوالاتی را دنبال کند که با رشته‌های علمی سنتی تلاقی می‌کنند.

کنستانتینو گفت: «دکتر مکولی همچنین به من آموخت که عدم قطعیت و شکست را به عنوان بخشی از فرآیند علمی بپذیرم. برخی از جالب‌ترین مطالعاتی که من در آن‌ها شرکت داشته‌ام به این دلیل پدید آمدند که فرضیه اصلی ما اشتباه بود.

مکولی این طرز فکر را با یک دستورالعمل ساده به تیم خود تقویت می کند: "داده ها را دنبال کنید، سوالات بهتری بپرسید و بفهمید که واقعا چه اتفاقی می افتد."

این رویکرد به محققان کمک کرد تا فراتر از تاکید سنتی بر نورون ها و پلاک های آمیلوئید حرکت کنند تا نقش گسترده تر سیستم ایمنی مغز را بررسی کنند.

آیا داروهای موجود می توانند به بازیابی خواب در آلزایمر کمک کنند؟

تیم تحقیقاتی اکنون در حال بررسی راه‌هایی برای ترجمه این یافته‌ها به درمان‌ها و ابزارهای تشخیصی است که در نهایت می‌تواند برای افراد مبتلا به بیماری آلزایمر مفید باشد.

یک جهت امیدوارکننده شامل آرام کردن میکروگلیاهای بیش فعال بدون حذف آنها است.

از آنجا که میکروگلیا عملکردهای حفاظتی ضروری را انجام می دهد، حذف آنها یک استراتژی بلند مدت ایده آل نیست. در عوض، محققان امیدوارند که نحوه واکنش این سلول های ایمنی به پلاک های آمیلوئید و تنظیم التهاب را تغییر دهند.

این آزمایشگاه در حال بررسی داروهای موجود از جمله داروی دیابت متفورمین و داروی ضد تشنج استیریپنتول است.

این داروها به دلیل پتانسیل آنها برای تغییر نحوه تولید و استفاده از انرژی میکروگلیا، فرآیندی که به عنوان متابولیسم سلولی شناخته می شود، مورد بررسی قرار می گیرند. تغییر مصرف انرژی می تواند به طور بالقوه باعث کاهش فعال شدن بیش از حد سیستم ایمنی و اثرات مضر آن بر خواب شود.

امید این است که از شدت یافتن پاسخ التهابی مغز به حدی که فعالیت طبیعی خواب را مختل کند، جلوگیری شود.

محققان به ویژه به این موضوع علاقه مند هستند که آیا مداخله در مراحل اولیه آلزایمر می تواند خواب و کیفیت زندگی را قبل از از دست دادن حافظه قابل توجه بهبود بخشد یا خیر.

مکولی گفت: "اگر بتوانیم این فرآیند را هدف قرار دهیم، ممکن است به کیفیت زندگی، توجه، شناخت و سردرگمی کمک کند."

استراتژی‌های دارویی پیشنهادی برای این منظور تجربی باقی می‌مانند و تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا آنها می‌توانند به طور ایمن مزایای مشابهی در انسان ایجاد کنند، ضروری است.

روشی ساده برای تشخیص تغییرات اولیه آلزایمر

فراتر از شناسایی یک هدف درمانی بالقوه، این مطالعه الگوهای فعالیت الکتریکی را کشف کرد که ممکن است به تشخیص آسیب شناسی آلزایمر از پیری طبیعی مغز کمک کند.

محققان بر این باورند که این الگوها در نهایت می تواند EEG را به ابزاری مفید برای تشخیص و نظارت بر تغییرات مرتبط با بیماری آلزایمر تبدیل کند.

برخلاف روش‌های گران‌تر تصویربرداری، EEG سیگنال‌های الکتریکی را از طریق الکترودهایی که روی پوست سر قرار می‌گیرند ثبت می‌کند. نسبتا مقرون به صرفه است، نیازی به جراحی ندارد، و می توان آن را برای دنبال کردن تغییرات در طول زمان تکرار کرد.

این تیم تصور می‌کند که EEG تبدیل به یک نشانگر زیستی در دسترس، مقرون‌به‌صرفه و طولی بیماری آلزایمر شود.

بیومارکر یک علامت بیولوژیکی قابل اندازه گیری است که اطلاعاتی را در مورد سلامت فرد یا یک بیماری خاص ارائه می دهد. یک نشانگر زیستی طولی را می توان به طور مکرر ردیابی کرد تا چگونگی ایجاد یا تغییر یک وضعیت را بررسی کند.

مکولی گفت: «سیستم‌های EEG قابل حمل می‌توانند به ما اجازه دهند تا افراد را در محیط‌های خانه‌شان نظارت کنیم و به طور بالقوه تغییرات مرتبط با بیماری آلزایمر را بدون نیاز به آزمایش‌های گران قیمت یا تهاجمی بررسی کنیم.»

اگر مطالعات انسانی آینده مفید بودن این امضاهای الکتریکی را تایید کند، دستگاه‌های EEG قابل حمل ممکن است در نهایت به پزشکان در شناسایی افرادی که نیاز به آزمایشات اضافی دارند کمک کنند.

این می تواند به ویژه در جوامع روستایی در سراسر کنتاکی، جایی که بیماران گاهی اوقات باید مسافت های طولانی را طی کنند تا به مراکز پزشکی تخصصی برسند، ارزشمند باشد.

به جای اینکه هر بیمار بالقوه در معرض خطر را ملزم به انجام آزمایشات پیشرفته فوری کنند، کلینیک های محلی ممکن است از ابزارهای نظارتی ساده تری برای شناسایی افرادی استفاده کنند که از ارزیابی بیشتر سود می برند.

اگرچه این برنامه هنوز به اعتبار نیاز دارد، اما مسیری ممکن برای غربالگری و پایش آلزایمر در دسترس‌تر ارائه می‌دهد.

در نهایت، این مطالعه نشان می‌دهد که درمان آلزایمر ممکن است مستلزم نگاه کردن به خود پلاک‌ها و بررسی نحوه واکنش مغز به آنها باشد.

محققان دانشگاه کنتاکی با شناسایی سلول‌های ایمنی مسئول بسیاری از اختلالات خواب در مدل‌های موش خود، راهی بالقوه برای بازگرداندن عملکرد ضروری مغز بدون حذف رسوبات آمیلوئید زیرین کشف کرده‌اند.

چالش بعدی تعیین این است که آیا آرام کردن این سلول‌ها می‌تواند فواید مشابهی را در افراد به همراه داشته باشد، به طور بالقوه بهبود خواب، شناخت و کیفیت زندگی مدت‌ها قبل از بروز شدیدترین علائم آلزایمر.

تحقیقات گزارش‌شده در این نشریه توسط مؤسسه ملی پیری مؤسسه‌های ملی سلامت تحت شماره‌های جایزه R01AG068330، R01AG093847 و P30AG072946، و توسط مؤسسه ملی علوم پزشکی عمومی مؤسسه ملی سلامت تحت شماره‌های جایزه P30GM1230261M و P30GM12302614 پشتیبانی شده است. مسئولیت محتوا صرفا بر عهده نویسندگان است و لزوما بیانگر دیدگاه‌های رسمی مؤسسه ملی بهداشت نیست.

مواد ارائه شده توسط دانشگاه کنتاکی. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.

ناسا در حال بررسی آنچه در زیر یک حفره غول پیکر در ماه نهفته است

ناسا یک سازند عجیب روی زمین را با یک اتصال شگفت انگیز به ماه ثبت کرد

دانشمندان میانبر شگفت انگیزی برای همجوشی هسته ای کشف کردند

دانشمندان یک راه شگفت انگیز جدید برای مبارزه با فشار خون بالا - از طریق گوش کشف کردند