داروهای زنده درمان سرطان خون را متحول کردند - و این تازه شروع است

با توجه به بدبینی قابل فهمی که در مورد جهان وجود دارد، ممکن است متوجه نشوید که ما در دوران طلایی درمان سرطان زندگی می کنیم.

در ماه ژانویه، انجمن سرطان آمریکا گزارش داد که نرخ بقای پنج ساله سرطان در ایالات متحده اکنون 70٪ است که بالاترین میزان ثبت شده تا به امروز است. برنامه های غربالگری پیشگیرانه و کاهش عوامل خطر اصلی مانند سیگار، مطمئنا نقش بزرگی در این موفقیت ایفا کرده است، اما پزشکان امروزه همچنین قادر به درمان و مدیریت سرطان هایی هستند که زمانی حکم اعدام در نظر گرفته می شد.

سرانجام، چند خبر خوب در مبارزه با سرطان

یکی از پیشرفت‌های پیشگامانه‌تر در درمان سرطان، درمان با سلول‌های T با گیرنده آنتی ژن کایمریک است که به سادگی به عنوان درمان با سلول‌های CAR T شناخته می‌شود. در این درمان از سلول‌های T استفاده می‌شود که معمولا از بدن بیمار گرفته می‌شوند و به طور ژنتیکی برای بیان گیرنده‌هایی که مربوط به یک آنتی ژن هدف خاص هستند، برنامه‌ریزی مجدد شده‌اند. آنها سپس می توانند سلول های سرطانی حامل آن آنتی ژن را «ببینند» و به آنها حمله کنند.

CAR T اولین بار در سال 2017 در ایالات متحده تایید شد و امروزه از اشکال مختلف آن برای چندین سرطان خون استفاده می شود که به مداخلات قبلی پاسخ نداده اند. درصد قابل توجهی از افراد مبتلا به این سرطان‌های دشوار به درمان CAR T به خوبی پاسخ می‌دهند، اگرچه برخی از انواع کمتر نسبت به سایرین واکنش نشان می‌دهند، در حالی که بسیاری از افراد مبتلا به سرطان‌های کشنده می‌توانند بهبودی پایدار یا حتی درمان کامل را تجربه کنند.

بسیاری از دانشمندان وجود دارند که کارشان به واقعی شدن درمان با سلول های CAR T کمک کرد. یکی از این پیشگامان اولیه، رنیر برنتجنز، در حال حاضر معاون مدیر و رئیس بخش پزشکی در مرکز جامع سرطان رازول پارک در بوفالو است.

از جمله، برنتجنز به انجام تحقیقات اولیه کمک کرد که نشان داد CAR T می تواند برای هدف قرار دادن سرطان های خون حامل آنتی ژن CD-19 استفاده شود. او و همکارانش در Memorial Sloan Kettering در واقع اصطلاح CAR T را نیز ابداع کردند. در سال 2024، او یکی از چهار دانشمندی بود که بنیاد وارن آلپرت به دلیل نقش محوری آنها در به ثمر رساندن این درمان جایزه دریافت کرد. و حتی امروز، او برای توسعه نسل بعدی سلول‌های CAR T کار می‌کند که امیدواریم بتوان انواع وسیع‌تری از سرطان‌ها، به‌ویژه تومورهای جامد را هدف قرار داد.

من اخیرا این فرصت را داشتم که با برنتجنز در مورد وضعیت فعلی درمان با سلول T CAR، موانع بزرگی که هنوز بر آن غلبه نکرده است و آینده آن چگونه باشد صحبت کنم. گفتگوی زیر برای گرامر و وضوح ویرایش شده است.

اد کارا، گیزمودو: چرا CAR T به عنوان یک درمان دست‌کم برای برخی سرطان‌ها مطرح شده است؟ چه چیزی آن را از شیمی درمانی های استاندارد و سایر مداخلات خارج از کشور متمایز می کند؟

Renier Brentjens: یکی از تعیین کننده ترین چیزها در مورد آن این است که یک داروی زنده است. بنابراین شما سلول‌های ایمنی را طراحی می‌کنید تا سلول‌های سرطانی را شناسایی کنند، که در خارج از بدن بیمار انجام می‌شود، و سپس سلول‌های CAR T را دوباره به بیمار تزریق می‌کنید. این سلول‌ها که در غیر این صورت تومور را نادیده می‌گرفتند، اکنون می‌توانند آن را شناسایی کرده و از بین ببرند. اما داروهای زیادی وجود دارند که می توانند این کار را انجام دهند. تفاوت در اینجا این است که سلول های ایمنی می توانند تداوم داشته باشند، آنها می توانند باقی بمانند.

و از آنجایی که این یک سلول است، می‌توانید آن را برای انجام کارهای بسیار بیشتر از یک داروی ساده برنامه‌ریزی کنید. یک آنتی بادی یک کار انجام می دهد، فقط یک کار - هدف را می شناسد و سپس می تواند محموله ای را حمل کند، و غیره. اما سلول های ایمنی، به دلیل این واقعیت که زنده هستند، سقف کاری که می توانند انجام دهند بسیار بالاتر است.

Gizmodo: برخی از چالش‌های پیش روی CAR T امروز چیست؟

برنتجنز: بنابراین برای شروع، مسائل اقتصادی و زمانی وجود دارد. خیلی گرونه به روشی که در حال حاضر طراحی شده است، شما باید سلول های خود را خارج کنید. چند هفته طول می‌کشد تا شرکت یا مرکز دانشگاهی سلول‌ها را بسازد، و سپس دوباره آنها را تزریق می‌کنید. بنابراین زمان می‌برد و در حال حاضر آنهایی که مورد تایید FDA هستند بسیار گران هستند. اینها مسائل عمل گرایانه هستند.

مسئله بالینی این است که وقتی جمعیت زیادی از سلول های ایمنی را تزریق می کنید که یک هدف را تشخیص می دهند، آنها فعال می شوند و بنابراین عوارض جانبی مرتبط با آن وجود دارد. و این عوارض جانبی - ما هرگز آنها را در موش هایمان ندیدیم، اما زمانی که ما شروع به درمان آنها کردیم، خیلی سریع در بیماران آشکار شد. که همیشه دلیل این است که تحقیقات بالینی باید با تخصص و نظارت بالایی انجام شود.

سپس محدودیت های ایمنی وجود دارد. و یکی از محدودیت های ایمنی آشکار این است که شما در حال ساخت سلولی هستید که فقط یک پروتئین را تشخیص می دهد. نسخه‌هایی از این سلول‌های CAR T وجود دارند که می‌توانند دو سلول را تشخیص دهند، اما واقعا به مشکل بزرگی که داریم، یعنی اینکه یک سلول سرطانی لزوما وظیفه بیان هدفی را که شما دنبال آن هستید، نمی‌پردازد. و این بدان معناست که فرآیندی به نام فرار آنتی ژن می تواند اتفاق بیفتد.

بنابراین حتی اگر یکی از میلیون‌ها سلول سرطانی بیان هدف را متوقف کند، آن سلول اکنون یک مزیت انتخابی دارد و سپس آن تومور می‌تواند رشد کند، صرف نظر از اینکه سلول‌های CAR T را در آنجا دارید یا خیر. زیرا آن سلول های CAR T اکنون نمی توانند تومور آنتی ژن منفی هدف را تشخیص دهند.

آنچه از نظر بیولوژیکی نیز مهم است، چیزی است که ما 30 سال پیش زمانی که کار روی آن را شروع کردیم متوجه آن نبودیم، این است که تومورها از نظر ایمنی بسیار پیچیده هستند. و ما باید تا حدودی سرطان خون و تومورهای جامد را در اینجا جدا کنیم. سرطان های خون جایی هستند که موفقیت آمیز بوده است، به ویژه در سرطان های سلول B و در مولتیپل میلوم. اینها سرطان هایی هستند که میوه های کم آویزان برای استفاده از این فناوری هستند.

اما تومورهای جامد، تومورهای بسیار رایج تر مانند سرطان روده بزرگ، سرطان سینه و غیره، از نظر ایمنی بسیار پیچیده تر هستند. و منظور من این است که یک تومور جامد در واقع بیشتر شبیه به یک potpourri از سلول ها است. تنها حدود نیمی از سلول های داخل سلول های سرطانی واقعی هستند. نیمی دیگر از سلول ها، چیزهایی مانند فیبروبلاست هستند که به آن ساختار می دهند و ممکن است از آن در برابر سیستم ایمنی محافظت کنند. و سپس یک دسته کامل از سلول های ایمنی وجود دارد که پیش التهابی نیستند، اما سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند.

و به همان اندازه که من چندین دهه به آن سلول ها به عنوان افراد بد نگاه کردم، واقعیت این است که سیستم ایمنی سیستم بسیار پیچیده ای از کنترل و تعادل است.

بنابراین اگر به چیزی پاسخ ایمنی دارید، باید سلول‌های ایمنی دیگری وجود داشته باشند که آن پاسخ را ترمز کنند تا هر بار که به عفونت ویروسی مبتلا می‌شوید ذوب نشوید. و بنابراین، کاری که سلول‌های تومور انجام می‌دهند این است که آن‌ها را ترمز می‌کنند، و آنها را وارد تومور می‌کنند، و سپس آن را با پوششی از فیبروبلاست‌ها می‌پوشانند، بنابراین می‌توانید تصور کنید که سیستم ایمنی برای ورود به آن مشکل دارد.

علاوه بر این، اهدافی که ممکن است روی یک تومور جامد بیان شوند ممکن است در همه جا بیان شوند، به این معنی که برخی از سلول‌های تومور ممکن است آنچه را که شما برای تشخیص سلول‌های CAR T طراحی کرده‌اید بیان کنند، اما برخی دیگر اینطور نیستند.

همه اینها مسائل دیگری هستند که باید مورد توجه قرار گیرند تا ما را قادر سازد تا در تومورهای جامد نتایج مشابهی را که در حال حاضر در سرطان سلول B داریم، بدست آوریم.

Gizmodo: برخی از راه‌هایی که می‌خواهید در کار فعلی‌تان بر این محدودیت‌ها غلبه کنید چیست؟

برنتجنز: وقتی 30 سال پیش شروع به انجام این کار کردیم، گفتیم: "بیایید یک سلول ایمنی طراحی کنیم که سلول سرطانی را تشخیص دهد و آن را بکشد." و از نظر پیچیدگی، احتمالا همان جایی است که ما در آن زمان بودیم.

چیزی که اکنون می دانیم این است که باید از همه چیزهایی که یک سلول CAR T می تواند فراهم کند استفاده کنیم. یک سلول CAR T می تواند تومور را از طریق گیرنده خود پیدا کند، و سپس می تواند در آنجا تکثیر شود، بنابراین می تواند در آنجا گسترش یابد، که عالی است. اما این به ما اجازه می دهد تا چیزهای دیگری را نیز وارد تومور کنیم که می تواند زیست شناسی تومور جامد را تغییر دهد. بنابراین یکی از چیزهایی که مدتی است روی آن کار می‌کنیم، این ایده از یک سلول CAR T "زره‌دار" است - بدیهی است که نام CAR T به بسیاری از شباهت‌های خودرو کمک می‌کند.

سرطان پسر 3 ساله پس از ایمونوتراپی آزمایشی ناپدید شد

ایده اینجا این است که نه تنها گیرنده‌ای را معرفی می‌کنید که به آن اجازه می‌دهد سلول‌های تومور را شناسایی و از بین ببرد، بلکه می‌توانید یک دسته کامل چمدان را به صندوق عقب آن ماشین اضافه کنید. و این چمدان می تواند هر چیزی باشد. ما از سیتوکین ها استفاده کرده ایم که پروتئین هایی هستند که سیستم ایمنی را تحریک می کنند. و بنابراین، اگر بتوانید یک سلول CAR T را به سمت آن تومور جامد متخاصم و سرکوب کننده سیستم ایمنی جذب کنید، و هنگامی که به آنجا رسید، نوعی کریپتونیت معرفی می کند، یک سیتوکین که نه تنها سلول های CAR T بلکه یک دسته کامل از دیگر بخش های سیستم ایمنی را تحریک می کند تا اکنون شروع به کشتن تومور کند، آنگاه می توانید

برای پول خود پول بیشتری دریافت کنید.

اکنون مسائل زیادی در ارتباط با آن وجود دارد، زیرا همانطور که قبلا به آن اشاره کردم، یکی از مسائل بالینی CAR T این است که اگر سیستم ایمنی شروع به واکنش به تومور کند، تب می‌شوید و این نیز توسط سیتوکین‌ها ایجاد می‌شود. و این سیتوکین ها می توانند باعث سندرم آزادسازی سیتوکین شوند. و ما قبلا می بینیم که این اتفاق در مورد سلول های CAR T غیر زرهی رخ می دهد. بنابراین می‌توانید تصور کنید که باید با این سلول‌های جدید CAR T بسیار محتاط باشید، زیرا وقتی سلولی را معرفی می‌کنید که سیتوکین‌های پیش‌التهابی خود را ترشح می‌کند، شعله‌های آتش می‌افزایید.

بنابراین هنوز سوالات بی پاسخ زیادی در حال حاضر وجود دارد.

Gizmodo: اشکال جدید دیگری از CAR T در حال حاضر در حال مطالعه هستند، مانند ایجاد سلول‌های CAR T «خارجی» از اهداکنندگان یا تلاش برای ویرایش مستقیم سلول‌های T فرد از داخل بدن به جای خارج کردن سلول‌ها در ابتدا (in vivo CAR T). نظر شما از این رویکردهای مختلف چیست؟

برنتجنز: بنابراین واضح است که این رویکردهای دیگر به طور بالقوه می توانند در زمان و احتمالا هزینه زیادی برای شما صرفه جویی کنند. و من فکر می کنم همه اینها رویکردهای بسیار ستودنی هستند، اما به طور قابل توجهی پیچیده هستند.

ایده انجام خارج از قفسه CAR T برای مدت زمان قابل توجهی وجود داشته است و تعداد قابل توجهی کارآزمایی بالینی انجام شده است. اما حداقل تا کنون، هیچ کدام برتری پیدا نکرده اند، و در واقع، بسیاری از آنها نسبت به استفاده از سلول های T خود بیمار ضعیف تر هستند. من فکر می‌کنم که تا به امروز، بهترین راه برای آزمایش سلول‌های CAR T هنوز با سلول‌های T خود بیمار است که خارج می‌شوند، در آزمایشگاه مهندسی می‌شوند و سپس دوباره تزریق می‌شوند. این بدان معنا نیست که این تنها راه است، اما اگر می‌خواهید در سرطان‌های زیادی که ممکن است این کار را انجام دهید، احتمالا این پلتفرمی است که در ابتدا باید از آن استفاده کنید.

سلول‌های CAR T اهداکننده به عنوان درمان سرطان در آزمایش‌های اولیه انسانی، قول می‌دهند

من فکر می‌کنم بسیار ستودنی است که افراد دیگری وجود دارند که تلاش می‌کنند آن را برای بیماران بیشتر در دسترس‌تر، کم‌هزینه‌تر و غیره کنند. اما هر یک از آن رویکردهایی که من از آنها آگاه هستم، حداقل آن‌هایی که تا به امروز پیشنهاد شده‌اند، فهرست نسبتا طولانی محدودیت‌هایی دارند که ما هنوز بر آن‌ها غلبه نکرده‌ایم. و اگر محدودیت‌های کارکرد آن را در یک تومور جامد و با محدودیت‌های انجام آن خارج از قفسه یا in vivo ترکیب کنید، تقریبا خودتان را در معرض شکست قرار می‌دهید.

نگاه فلسفی، یا صرفا عمل‌گرایانه‌ای که من به آن نگاه می‌کنم این است که ابتدا باید کارها را با اتولوگ CAR T، گران‌ترین راه ممکن، انجام دهیم و سپس از آن به عنوان استاندارد استفاده کنیم. و از آنجا، ما می‌توانیم ببینیم که آیا می‌توانید این موفقیت را با این روش‌های ارزان‌تر یا آسان‌تر تکرار کنید.

Gizmodo: برای پایان دادن به همه چیز، آینده نزدیک و بلندمدت درمان با سلول های CAR T را به کجا می بینید؟

برنتجنز: در کوتاه مدت، من فکر می کنم باید ساختارهای بهتری برای سلول های CAR T وجود داشته باشد.

در حال حاضر، درمان‌های CAR T مورد تأیید FDA بر اساس طراحی گیرنده‌ای است که ما در سال 2002 منتشر کردیم و گروه دیگری در سال 2003 منتشر شد. این همان چیزی است که در حال حاضر FDA تأیید شده است. این در آغاز این فناوری بود. و بیش از 20 سال از آن زمان می گذرد.

شما می توانید تمام مقالات ژورنالی را که ما داریم روی سلول های CAR T نسل بعدی قرار دهید و ارتفاع آن سه فوت باشد. بنابراین، اگر ۲۰ سال پیش به من می‌گفتید که کار ما همچنان مورد استفاده قرار می‌گیرد، منظورم این است که مثل داشتن یک اسب و کالسکه است، درست است؟ منسوخ شده است بنابراین در کوتاه مدت، شما امیدوارید که برخی از این ساختارها و طرح های نسل بعدی مورد استفاده قرار گیرند. و شما امیدوارید که بقا و میزان درمان برای سرطان های خونی که در حال حاضر FDA برای آنها تایید شده است، حتی بیشتر شود.

من همچنین فکر می‌کنم که بهبودهای کوتاه‌مدت در تولید ممکن است قیمت را پایین بیاورد و امیدوارم با رایج‌تر شدن آن و افراد بیشتری که می‌توانند این داروها را ارائه کنند، دسترسی بالا می‌رود.

نکته دیگر این است که در حال حاضر اثربخشی این درمان به عنوان یک درمان خط سوم یا خط چهارم نشان داده شده است. اما این درمان ها به عنوان درمان های خط مقدم بهترین خواهند بود. اگر بتوانید افرادی را شناسایی کنید که می‌دانید بعید است به شیمی‌درمانی پاسخ دهند، سلول‌های CAR T را زودتر به آنها بدهید.

سلول‌های T سالم‌تر خواهند بود زیرا افراد تا زمانی که به شیمی‌درمانی نیاز دارند، در معرض آن‌قدر قرار نخواهند گرفت. و کسانی هستند که می گویند، "خب، بله، اما بسیار گران تر است." اما من استدلال می‌کنم که اگر دارویی بسازید که با یک انفوزیون، بیماری شما را درمان کند، از نظر اقتصادی، فایده درازمدت هزینه این است که هفته‌ها را در بیمارستان با تب نوتروپنیک سپری نکنید، و هفته‌ها را برای دریافت سیکل بعد از سیکل بعد از سیکل شیمی‌درمانی سپری نکنید.

منظور من یک تزریق یک داروی زنده است که می تواند شما را به بهبودی برساند، بسیار مطلوب تر از شش دوره شیمی درمانی است قبل از اینکه متوجه شوید که بیماری عود کرده است. بنابراین، نزدیک‌تر کردن CAR T به خط مقدم، من فکر می‌کنم، تأثیر قابل‌توجهی خواهد داشت.

میراث بلندمدت سلول‌های CAR T بستگی به این دارد که آیا بتوانید به تومورهای جامد بروید. اما من به شما اطمینان می‌دهم که طرحی که در حال حاضر FDA برای سرطان‌های خون تأیید شده است، برای تومورهای جامد بسیار متفاوت به نظر می‌رسد. آن نقشه کار نخواهد کرد. من مطمئن هستم که می‌توانیم تومورهای جامد را ریشه‌کن کنیم - موش‌های زیادی وجود دارند که می‌توانند این را تأیید کنند. این فقط به نبوغ و نوآوری بسیار بیشتری نیاز دارد. اما این نیز چیز خوبی در مورد کار با محصولی مانند سلول ایمنی است.

سقف کاری که می توانید با یک داروی زنده انجام دهید بسیار بالاتر از کاری است که می توانید با هر یک از این داروهای دیگر انجام دهید. بنابراین تا حدی، کار کردن با این فناوری بسیار سرگرم‌کننده‌تر است، زیرا خلاق‌تر می‌شوید.