«فیلم مولکولی» سرانجام چگونگی ساخت پنی سیلین را نشان می دهد

ویرایش شده توسط Sadie Harley، بررسی توسط Robert Egan

این مقاله با توجه به روند و سیاست‌های ویرایشی Science X بررسی شده است. ویراستاران ضمن اطمینان از اعتبار محتوا، ویژگی های زیر را برجسته کرده اند:

محققان دانشگاه آکسفورد و همکاران بین‌المللی مراحل شیمیایی سریعی را که قبلا دیده نشده بود در تشکیل آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام مانند پنی سیلین نشان داده‌اند که می‌تواند از توسعه آنتی‌بیوتیک در آینده حمایت کند. این یافته ها در Nature Catalysis منتشر شده است.

از زمانی که پنی سیلین در اوایل دهه 1940 در دانشگاه آکسفورد به عنوان یک داروی مؤثر ساخته شد، آنتی بیوتیک های بتالاکتام یکی از مهم ترین داروها برای درمان عفونت های باکتریایی بوده است. فعالیت آنها به یک حلقه ویژه - حلقه بتا-لاکتام - یک سیستم حلقه شیمیایی بسیار فشرده است که با سنتز دیواره سلولی باکتری تداخل می کند و در نهایت باعث از کار افتادن دیواره سلولی و مرگ باکتری می شود.

دانشمندان چندین دهه است که در حال مطالعه چگونگی ساخت این حلقه بتالاکتام توسط طبیعت بوده‌اند، اما مشاهده مستقیم واسطه‌های واکنش زودگذر بسیار دشوار بوده است.

افزایش نرخ مقاومت ضد میکروبی - فرآیندی که در آن باکتری‌ها، قارچ‌ها و سایر میکروارگانیسم‌ها برای زنده ماندن از داروهایی که برای از بین بردن آنها طراحی شده‌اند تکامل می‌یابند - کارایی آنتی‌بیوتیک‌های موجود را تضعیف می‌کند. با توجه به تعداد بسیار کمی از آنتی بیوتیک های جدید در حال توسعه، درک چگونگی ساخت این مولکول ها توسط طبیعت گام مهمی در جهت پر کردن خط لوله آنتی بیوتیک است.

در مطالعه جدید، محققان دانشگاه آکسفورد با همکاری شرکای منبع نور الماس، آزمایشگاه ملی لارنس برکلی، آزمایشگاه ملی شتاب دهنده ملی PAL-XFEL و SLAC از لیزرهای الکترون آزاد اشعه ایکس برای مشاهده آنزیم ایزوپنی سیلین N synthase یا IPNS خط آنزیم peestrate آنزیم که به سیستم زیرین رینگ تبدیل می شود، استفاده کرده اند.

مطالعه جدید با جزئیات بی‌سابقه‌ای نشان می‌دهد که چگونه آنزیم IPNS در یک مرحله به یک تحول فوق‌العاده پیچیده دست می‌یابد. این یک سوال مکانیکی طولانی مدت را حل می کند که برای بیش از چهار دهه بی پاسخ مانده است.

محققان به‌جای تکیه بر ساختارهای کریستالوگرافی اشعه ایکس ساکن آنزیم، واکنش را در زمان واقعی با استفاده از آزمایش‌های لیزر الکترون آزاد پرتو ایکس (XFEL) دنبال کردند.

این تیم چندین مرحله سریع را در واکنش به دست آورد. اینها شامل یک واسطه تیوآلدئیدی است که درست قبل از ایجاد حلقه β-لاکتام تشکیل شده است و یک واسطه بتالاکتام تک حلقه ای، که نشان دهنده اولین ساختار حلقه شکل در مسیر تشکیل داربست کامل پنی سیلین است. این مراحل واضح‌ترین تصویری را از نحوه مونتاژ داربست پنی‌سیلین توسط آنزیم IPNS ارائه می‌کنند.

این کار همچنین نشان داد که مولکول های آب در داخل آنزیم نقش کلیدی در هدایت واکنش دارند. حرکات ظریف در سراسر آنزیم به هدایت این مراحل شیمیایی کمک می کند و نشان می دهد که هم شکل آنزیم و هم ترکیب شیمیایی آن برای کنترل تشکیل پنی سیلین با هم کار می کنند.

برای ثبت واکنش در زمان واقعی، محققان از سیستمی استفاده کردند که در آن هزاران قطره ریز حاوی میکروکریستال‌های آنزیمی بی‌هوازی روی نوار متحرکی به عرض ۲ میلی‌متر قرار گرفتند.

هنگامی که نوار وارد یک محفظه پر از اکسیژن شد، اکسیژن به سرعت در کریستال ها پخش شد و واکنش را به طور همزمان در سراسر نمونه آغاز کرد. با کنترل دقیق سرعت نوار، محققان می‌توانند تعیین کنند که هر کریستال چه مدت قبل از رسیدن به نقطه تعامل پرتو ایکس، جایی که یک پالس فوق سریع XFEL یک عکس فوری با وضوح اتمی را ثبت می‌کند، واکنش نشان می‌دهد.

ترکیب هزاران مورد از این عکس‌های فوری به تیم اجازه داد تا یک «فیلم مولکولی» فریم به فریم از بیوسنتز پنی‌سیلین بسازند. این روش به واسطه‌های واکنش منفرد که فقط برای کسری از ثانیه وجود دارند، اجازه می‌دهد در وضوح اتمی و تحت دما و فشار فیزیولوژیکی، قبل از ناپدید شدن، مشاهده شوند.

آکسفورد از زمان پیشگامی دانشمندان برنده جایزه نوبل، هوارد فلوری و سر ارنست چین و همکارانش که پنی سیلین را به اولین آنتی بیوتیک مفید بالینی در طول جنگ جهانی دوم تبدیل کردند، نقش اساسی در تاریخ پنی سیلین ایفا کرده است.

این مطالعه جدید در نهایت بر اساس کار دوروتی هاجکین شیمیدان برنده جایزه نوبل آکسفورد است که برای اولین بار در سال 1945 ساختار پنی سیلین را با استفاده از کریستالوگرافی اشعه ایکس حل کرد.

فراتر از پنی سیلین، IPNS متعلق به خانواده بزرگی از آنزیم‌های اکسیژناز وابسته به آهن است که در زیست‌شناسی انسان نقش دارند، از جمله آنزیم‌هایی که ما را قادر می‌سازند تغییرات در دسترس بودن اکسیژن را حس کرده و به آن واکنش نشان دهیم. بنابراین، بینش مکانیکی حاصل از این کار، پیامدهایی فراتر از آنتی بیوتیک ها دارد و اصول جدیدی را برای مهندسی آنزیم و طراحی کاتالیزور ارائه می دهد.

کریستوفر شوفیلد، استاد شیمی در دانشگاه آکسفورد و نویسنده ارشد این مقاله، گفت: "پنی سیلین پزشکی مدرن را شکل داده است، اما هنوز چیزهای زیادی در مورد چگونگی ساختن این ساختار آنتی بیوتیکی مهم توسط طبیعت وجود دارد. با ثبت این مراحل زودگذر، می توانیم بهتر درک کنیم که چگونه آنزیم ها شیمی پیچیده را با دقت قابل توجهی کنترل می کنند."

از آنجایی که میزان مقاومت ضد میکروبی همچنان در حال افزایش است، درک این فرآیند در نهایت به ما کمک می کند تا آنتی بیوتیک های موجود را کارآمدتر کنیم و ساختارهای آنتی بیوتیک جدیدی طراحی کنیم.

امروزه از هر شش عفونت باکتریایی یک مورد به آنتی بیوتیک ها مقاوم است. افزایش مقاومت چندین دهه پیشرفت در مراقبت از سرطان، جراحی پیوند و سایر حوزه‌های پزشکی مدرن را تهدید می‌کند و در عین حال بر اقتصاد، سیستم‌های بهداشتی و تولید غذا فشار وارد می‌کند.

دکتر پاتریک راب، محقق جایزه توسعه شغلی Wellcome در دانشگاه آکسفورد و اولین نویسنده مقاله، گفت: «این بینش‌ها مهم هستند زیرا می‌توانند نحوه تفکر ما در مورد بیوسنتز آنتی‌بیوتیک و استراتژی‌های آینده برای توسعه داروهای ضد باکتریایی را نشان دهند.

توانایی گرفتن عکس‌های فوری ساختاری در طول میلی‌ثانیه تا ثانیه از زمان واکنش به ما امکان می‌دهد تا حرکت آنزیم، شیمی آهن و انتقال پروتون با واسطه آب را به هم متصل کنیم. این به ما دید بسیار غنی‌تری از نحوه کنترل یک تبدیل شیمیایی دشوار توسط IPNS می‌دهد.

با درک این فرآیند با جزئیات اتمی، می‌توانیم به فکر مهندسی این آنزیم‌ها برای تولید داربست‌های آنتی‌بیوتیک جدید یا بهبود یافته باشیم.»

این مطالعه تخصص در زیست شناسی ساختاری، طیف سنجی، شیمی، محاسبات و مهندسی آنزیم را گرد هم آورد. این رویکرد روشی قدرتمند برای مطالعه واسطه‌های شیمیایی زودگذری است که قبلا در بیوسنتز آنتی‌بیوتیک و سایر واکنش‌های آنزیمی مهم بیولوژیکی غیرقابل دسترس بوده‌اند.

دکتر آلن ام. اورویل، رهبر گروه XFEL Hub و یکی از نویسندگان مقاله، گفت: "هاب XFEL در Diamond، تخصص تخصصی در روش‌های اشعه ایکس با تفکیک زمانی و زیست‌شناسی ساختاری مبتنی بر XFEL را به این مطالعه آورد. ما با همکاری نزدیک با همکارانمان در آکسفورد و در تاسیسات شریک، به جمع‌آوری این رویکردهای آزمایشی کمک کردیم.

"نتایج قدرت ترکیب مهارت های تکمیلی و تکنیک های اشعه ایکس را برای حرکت فراتر از ساختارهای ساکن و آشکار کردن نحوه عملکرد آنزیم ها در زمان واقعی نشان می دهد. این یک مثال عالی از این است که چگونه زیست شناسی ساختاری حل شده با زمان می تواند اصول جدیدی از عملکرد آنزیم را کشف کند و در نهایت، طراحی کاتالیزورها و روش های درمانی جدید را آگاه کند."

واسطه های پیش بینی نشده در طول کاتالیز سنتاز ایزوپنی سیلین N شناسایی شده توسط مطالعات لیزر الکترون آزاد اشعه ایکس با زمان حل شده، Nature Catalysis (2026). DOI: 10.1038/s41929-026-01618-4

کارشناسی علوم زیستی و اکولوژی. پیشینه آزمایشگاه میکروبیولوژی با تجربه اخبار دارویی در صنایع نفت، گاز و تجدیدپذیر. نمایه کامل →

لیسانس زیست شناسی ریاضی، کارشناسی ارشد در نوشتن خلاق. خوش سفر با دیدگاه های منحصر به فرد در علم و زبان. نمایه کامل →