پرسش و پاسخ: رمزگشایی سلول - گفتگو با یک زیست شناس محاسباتی

توسط ایان دمسکی، مرکز سرطان یادبود اسلون کترینگ

این مقاله با توجه به روند و سیاست‌های ویرایشی Science X بررسی شده است. ویراستاران ضمن اطمینان از اعتبار محتوا، ویژگی های زیر را برجسته کرده اند:

دکتر کریستینا لزلی، زیست‌شناس محاسباتی، نزدیک به دو دهه را در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering (MSK) صرف ساختن ابزارهای محاسباتی کرده است که به درک برخی از پیچیده‌ترین داده‌های زیست‌شناسی کمک می‌کند.

امروزه آثار لزلی در تقاطع دو انقلاب تکنولوژیک قرار دارد. ژنومیک تک سلولی به دانشمندان اجازه می دهد تا فعال شدن ژن ها را در سلول های فردی بررسی کنند و نقش ها، هویت ها و رفتارهای متمایز هر نوع سلول را در بافت یا تومور آشکار کنند. در همین حال، ظهور هوش مصنوعی (AI) امکان یافتن الگوهای معنادار در مجموعه داده‌های پیچیده تک سلولی را در مقیاسی بسیار فراتر از روش‌های محاسباتی سنتی‌تر می‌دهد.

مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ با لزلی در مورد وعده و محدودیت‌های این مرز گفتگو کرد و اینکه چگونه این پیشرفت‌ها می‌توانند به محققان کمک کنند تا درمان‌های بهتری طراحی کنند، رمزگشایی کنند که چرا تومورها در مقابل درمان مقاومت می‌کنند، و درمان‌ها را برای هر فرد و سرطان منحصربه‌فردشان طراحی کنند.

موضوع آزمایشگاه من، که در موسسه اسلون کترینگ MSK است، مطالعه چگونگی بیان ژن در سلول‌های پستانداران - از جمله در سیستم ایمنی و سرطان - است. ما از ابزارهایی استفاده می کنیم که قبلا یادگیری ماشین نامیده می شد و اکنون هوش مصنوعی نامیده می شود.

در چند سال گذشته، ما از هوش مصنوعی برای تجزیه و تحلیل سه نوع داده‌های بیولوژیکی قوی‌تر استفاده کرده‌ایم.

هوش مصنوعی به ما قدرت محاسباتی می دهد تا بتوانیم هر سه نوع داده پیچیده را درک کنیم و الگوهایی را در آنها پیدا کنیم که در غیر این صورت نامرئی خواهند بود.

ژنومیک تک سلولی روشی است که به طور فزاینده ای مهم است که ما به اکتشافات جدیدی در زیست شناسی می پردازیم. پیش از این، آنچه را که به عنوان آنالیز «انبوه» شناخته می‌شود، انجام می‌دادیم، که به ما امکان می‌داد به آنچه در یک نمونه بافت اتفاق می‌افتد نگاهی بیندازیم - اما با داده‌های مولکولی از همه سلول‌ها مخلوط شده با هم. اکنون، ما راه‌هایی برای بارکد کردن سلول‌های جداگانه در یک نمونه داریم تا بتوانیم بفهمیم که سلول‌ها چگونه نقش‌های عملکردی متفاوتی را در یک سیستم خاص ایفا می‌کنند. و ما می توانیم انواع سلول ها و تخصص های کاربردی جدید را کشف کنیم.

اجازه دهید دو مثال از کارهای اخیر انجام شده در MSK به شما بزنم:

ما با دکتر کریزوتمیس براون با استفاده از روش‌های تک سلولی برای کشف نوع تخصصی جدیدی از سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های تتیس همکاری کردیم، که به توضیح نحوه یادگیری نحوه تحمل غذا و باکتری‌های مفید روده توسط سیستم ایمنی در اوایل زندگی کمک می‌کند. این کار نور جدیدی بر آلرژی های غذایی دوران کودکی می اندازد.

ما همچنین با آزمایشگاه دکتر الکساندر رودنسکی، که سرپرست برنامه ایمونولوژی MSK است، کار کردیم تا کشف کنیم که دو نوع متمایز از سلول‌های T تنظیم‌کننده در سرطان کولورکتال فعال هستند - IL-10 مثبت و IL-10 منفی - که نقش‌های کاملا متضادی در پیشرفت تومور دارند. یکی رشد تومور را تقویت می کند در حالی که دیگری آن را مهار می کند - که نیاز به توسعه درمانی را نشان می دهد که می تواند به طور انتخابی سلول های مضر را از بین ببرد و در عین حال سلول های مفید را حفظ کند. بدون تکنیک های تک سلولی نمی توانستیم بین این دو زیرجمعیت سلولی تفاوت قائل شویم.

مجموعه داده‌های تولید شده توسط این فناوری‌ها بسیار بزرگ هستند—بعضی از اطلس‌های تک سلولی اکنون ۱۵۰ میلیون سلول هستند—بنابراین برای درک آن‌ها به ابزارهای پیچیده‌تری نیاز دارید.

جامعه هوش مصنوعی مدل‌هایی را از پردازش زبان طبیعی و بینایی کامپیوتری برای داده‌های تک سلولی نسبتا زود اقتباس کرد. و منطق واقعی در آن وجود دارد - شما داده های زیادی دارید، باید الگوها را پیدا کنید، و این ابزارها قدرتمند هستند.

اما سلول‌ها، ژنوم‌ها و نمایه‌های بیان زبان طبیعی نیستند و تصویر نیستند. اگر مستقیما از این مدل‌ها استفاده کنید و بگویید: "خوب، ما یک سری ژن داریم، پس بیایید با آنها مانند کلمات رفتار کنیم" - کاملا درست نیست. ژن ها در یک جمله سازماندهی نشده اند. یک ساختار زیربنایی وجود دارد که ساختار تنظیم ژن است. وقتی سلول‌ها سیگنال‌های خاصی را از بدن دریافت می‌کنند، مجموعه‌ای از ژن‌ها را به طور هماهنگ روشن می‌کنند. و این زیست شناسی باید در مدل های ما نشان داده شود.

مدل‌های فعلی توسط افراد جدی ساخته شده‌اند که کارهای جدی انجام می‌دهند—آنها هوش مصنوعی خود را می‌شناسند. اما آنها به عنوان نمایش داده‌های تک سلولی بیش از حد عمومی هستند و وظایفی را که زیست‌شناسانی که آزمایش‌ها را انجام می‌دهند، حل نمی‌کنند. اگر بتوانید یک مدل را بر روی 150 میلیون سلول آموزش دهید و سپس به طور خودکار، به درستی همه انواع سلول ها را در مجموعه داده جدید خود برچسب گذاری کنید، شگفت انگیز خواهد بود. این هنوز ممکن نیست. سطح حاشیه نویسی خودکار این مدل ها بسیار درشت است - یعنی بسیار گسترده و نادقیق.

برای پیشبرد این زمینه، فکر می‌کنم باید ارتباط بیشتری بین دانشمندان و محققان محاسباتی در مورد مشکلات واقعی وجود داشته باشد – و سپس می‌توانیم برای حل آنها با هم کار کنیم. من اخیرا یک مقاله مروری در مورد این موضوع دقیق با دو نفر از استادانم، محقق فوق دکتری Sneha Mitra و دانشجوی فارغ التحصیل Jiaxin Li نوشتم.

سلول مجازی شاید تا حدی یک تمرین برندسازی باشد - نمی‌دانم آیا ما مجاز به گفتن آن هستیم یا خیر - اما ایده اصلی واقعا قانع‌کننده است. اگر بتوانید از هوش مصنوعی برای پیش‌بینی واکنش سلولی به دارو یا تغییر ژنتیکی قبل از اجرای یک آزمایش در آزمایشگاه استفاده کنید، چه؟

در زیست شناسی، ما آن مداخلات را "آشفتگی" می نامیم - هر چیزی که حالت طبیعی سلول را مختل یا تغییر دهد. این می تواند یک دارو، یک سیتوکین باشد که توسط بدن برای سیگنال دادن به سیستم ایمنی و مبارزه با عفونت یا خاموش کردن عمدی یک ژن خاص استفاده می شود. دانشمندان مجموعه داده‌های عظیمی را تولید کرده‌اند که دقیقا این کار را انجام می‌دهند - سلول‌ها را در معرض داروهای مختلف یا تغییرات ژنتیکی قرار می‌دهند و آنچه اتفاق می‌افتد را اندازه‌گیری می‌کنند - و امید این است که یک مدل هوش مصنوعی آموزش‌دیده بر روی همه این داده‌ها بتواند قوانین را به خوبی یاد بگیرد تا پیش‌بینی‌های دقیقی درباره مداخلاتی داشته باشد که قبلا ندیده بود.

تصور کنید بتوانید بپرسید: اگر این داروی خاص را به این سلول سرطانی بدهم، چه اتفاقی می‌افتد؟ - و به جای گذراندن ماه‌ها در آزمایشگاه، از یک مدل رایانه‌ای پاسخ مطمئنی دریافت کنم. این امر متحول کننده خواهد بود.

ما هنوز آنجا نیستیم. این مدل‌ها در حال بهبود هستند، اما هنوز به اندازه کافی زیست‌شناسی واقعی را برای پیش‌بینی قابل اعتماد در نظر نمی‌گیرند. با مدل سازی بهتر که شامل درک قوی تر از نحوه تنظیم ژن ها می شود، امیدوارم بتوانیم به آن برسیم.

آنچه ما مطالعه می کنیم این است که چگونه ژن ها تنظیم می شوند - چگونه زبان در عناصر غیر کد کننده ژنوم به عوامل رونویسی اجازه می دهد تا بیان ژن را متصل و هماهنگ کنند. بخشی از آنچه در مدل‌های سلول مجازی فعلی وجود ندارد، درک چگونگی ارتباط آشفتگی‌ها با یکدیگر است. آشفتگی ها بر مسیرهای مختلف تأثیر می گذارند، و ما اطلاعاتی در مورد نحوه اتصال آن مسیرها به پاسخ های رونویسی پایین دستی داریم - به عبارت دیگر، آبشاری از تغییرات در فعالیت ژنی که به دنبال آن می آید. رمزگذاری برخی از آن ها باید کمک کند.

در حال حاضر، بسیاری از مدل ها فقط می گویند، اغتشاش را رمزگذاری کنید، سلول را رمزگذاری کنید، نمایش ها را با هم اضافه کنید، و این پیش بینی شماست. خیلی ساده انگارانه است. مدل‌ها باید زیست‌شناسی نحوه تصمیم‌گیری سلول‌ها را بهتر نشان دهند – نه اینکه فقط داده‌ها را در یک الگوریتم هوش مصنوعی فشرده کنند و امیدوار باشند که پاسخ صحیح از طرف دیگر ارائه شود.

واقعا یک خیابان دو طرفه است. همکاران ما در مورد جدیدترین مشکلات ایمونولوژی یا زیست شناسی سرطان به ما آموزش می دهند و این به ما می گوید که چگونه مدل سازی می کنیم. اما گاهی اوقات می توانیم پاسخ هایی را در داده ها پیدا کنیم که به پیشبرد پروژه کمک می کند. کلید ارتباط است – و مایل به تعریف موفقیت بر اساس آنچه زیست شناسان واقعا به آن نیاز دارند، نه فقط با تعیین اینکه آیا یک مدل معیار جدیدی را برای آزمایشی که جامعه هوش مصنوعی برای خود طراحی کرده است، تعیین می کند.

در MSK به دانشجویانی که برای دکتری ما مصاحبه می کنند می گویم. برنامه: شما اینجا نمی آیید و روی مشکل اشتباه کار نمی کنید. شما چیزی را که از نظر محاسباتی جالب است، اما در واقع اهمیتی ندارد، حل نمی کنید - زیرا در ارتباط دائمی با ایمونولوژیست های برتر، زیست شناسان برتر سرطان هستید. شما آخرین چیزهایی را که در آزمایشگاه اتفاق می‌افتد می‌بینید و انتقادی‌تر در مورد اینکه جنبه محاسباتی چیزها باید چه نقشی داشته باشد فکر می‌کنید.

مطمئنا ما پروژه‌ای داشتیم که زیست‌شناسی سلول‌های B - سلول‌های B مرکز ژرمینال - را با استفاده از داده‌های مولتیوم تک سلولی به اشتراک گذاشته شده توسط آزمایشگاه دکتر آری ملنیک در پزشکی ویل کورنل داشتیم. ما اوایل تماس گرفتیم که قرار است یک داستان بیولوژیکی جالب بگوییم، نه اینکه فقط یک مقاله روش بنویسیم.

این تحقیق بر روی ژنی به نام Arid1a متمرکز شد که نقش مهمی در تنظیم نحوه سازماندهی و خواندن DNA در داخل سلول ایفا می کند. هنگامی که Arid1a از بین می رود یا آسیب می بیند - که در لنفوم های سلول B خاص اتفاق می افتد - روند طبیعی بلوغ سلول B را مختل می کند و سلول ها را به سمت وضعیت غیر طبیعی مرتبط با سرطان سوق می دهد. درک چگونگی معکوس کردن آن فرآیند می تواند به استراتژی های درمانی جدید اشاره کند.

با استفاده از ابزار هوش مصنوعی خود، DynaVelo، ما توانستیم آزمایش‌های مجازی را اجرا کنیم - اساسا از مدل می‌پرسیم: اگر Arid1a گم شود، چه تغییر ژنتیکی ممکن است رفتار طبیعی سلول را بازگرداند؟ مدل سه نامزد معرفی کرد. سپس همکار ما، دکتر Darko Barisic در Weill Cornell، مدل‌های موش مورد نیاز برای آزمایش پیش‌بینی‌های ما را تولید کرد، آزمایش‌ها را انجام داد و نشان داد که در هر مورد تغییراتی که DynaVelo شناسایی کرده بود واقعا رفتار طبیعی سلول‌های B را بازیابی می‌کند. هر سه پیش بینی عملی شد.

این قدرت این رویکرد است – به جای صرف سال‌ها برای آزمایش هر احتمالی در مدل‌های حیوانی، می‌توانیم هزاران نامزد را به صورت مجازی بررسی کنیم و فقط امیدوارکننده‌ترین آنها را به آزمایشگاه ببریم. و این چیزی است که زمانی ممکن است که طرف های محاسباتی و تجربی واقعا با هم کار کنند.

یکی از چیزهایی که من واقعا در مورد آن هیجان‌زده هستم، رویکرد جدیدی به رونویسی فضایی است - بررسی فعالیت ژن‌ها در داخل بافت، سلول به سلول، در حالی که مکان فیزیکی دقیق آنها دست نخورده باقی می‌ماند.

Dig Vijay Kumar Yarlagadda، دانشجوی آزمایشگاه من که توسط دکتر Joan Massagué مشاوره می‌شود، دارای پیش‌زمینه بینایی کامپیوتری است و یک روش کاملا جدید برای تجزیه و تحلیل داده‌های رونویسی فضایی مبتنی بر تصویربرداری ایجاد کرده است. مدل Nicheverse نام دارد. ما از آن برای پروژه ای در مورد متاستاز کارسینومای سلول کلیوی و در پروژه دیگری در مورد چگونگی گسترش سرطان پانکراس در امتداد سلول های عصبی استفاده می کنیم.

و این به دلیل همکاری ها، کیفیت دانش آموزان و تحقیقات محاسباتی جاسازی شده در یک محیط زیست پزشکی، نمونه ای از آنچه در MSK امکان پذیر است، است.

وعده هوش مصنوعی برای دگرگونی زیست شناسی واقعی است، و مهم است – اما باید درست انجام شود.

منابع داده ای که اکنون در اختیار داریم فوق العاده هستند. سوال این است که آیا می‌توانیم مدل‌هایی بسازیم که به اندازه کافی هوشمند باشند و از نظر بیولوژیکی به اندازه کافی پایه‌گذاری شده باشند تا به دانشمندان آزمایشگاهی و پزشکان در اکتشافات کمک کنند. ما هنوز برای رسیدن به برخی از بلندپروازانه ترین اهداف به آنجا نرسیده ایم، اما مسیر در حال روشن شدن است.

ارائه شده توسط مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering

لیسانس زیست شناسی ریاضی، کارشناسی ارشد در نوشتن خلاق. خوش سفر با دیدگاه های منحصر به فرد در علم و زبان. نمایه کامل →