چرا سطوح بالای آمینو اسید سیستئین برای سلول ها سمی است؟

ویرایش شده توسط لیزا لاک، بررسی توسط رابرت ایگان

این مقاله با توجه به روند و سیاست های ویرایشی Science X بررسی شده است. ویراستاران ضمن اطمینان از اعتبار محتوا، ویژگی های زیر را برجسته کرده اند:

سیستئین یکی از بلوک های ساختمانی اصلی است که سلول ها از آن برای ساخت پروتئین استفاده می کنند. اما این اسید آمینه یک شمشیر دو لبه است - سیستئین بیش از حد برای سلول سمی است. بنابراین سلول ها سطح سیستئین آزاد را به حداقل می رساند و بیشتر آمینو اسید را به آنتی اکسیدان گلوتاتیون تبدیل می کند.

اکنون، یک مقاله جدید توضیح می دهد که چرا سیستئین در غلظت های بالا بسیار سمی است. این یافته‌ها که در Nature Metabolism منتشر شده است، نشان می‌دهد که سیستئین می‌تواند آهن را از فریتین، مجموعه پروتئینی که معمولا فلز را به طور ایمن قفل می‌کند، جدا کند، و سلول را با آهنی که در میتوکندری انباشته شده و منجر به مرگ سلولی می‌شود، پر کند. این نتایج یک سوال دیرینه در زیست شناسی پایه را حل می کند و اولین توضیح جامع را برای اینکه چرا سلول ها ممکن است برای صرف انرژی قابل توجه سیستئین بسته بندی شده به گلوتاتیون تکامل یافته باشند را ارائه می دهد.

کیوانچ بیرسوی، رئیس آزمایشگاه تنظیم متابولیک و ژنتیک در راکفلر می‌گوید: در طول تکامل، سلول‌های ما گلوتاتیون را به عنوان مولکول ردوکس اولیه خود ترجیح می‌دادند. "اگر سلول ها به جای آن به سیستئین تکیه می کردند، برای میتوکندری ها فاجعه بار بود. اکنون می دانیم که پایین نگه داشتن سیستئین آزاد، راه طبیعت برای محافظت از مولد انرژی سلول است."

سیستئین سلول ها را با یک معضل بیوشیمیایی مواجه می کند. از یک طرف، سلول به سیستئین نیاز دارد. این یکی از تنها 20 اسید آمینه است که برای ساخت پروتئین استفاده می شود و حاوی یک گروه شیمیایی حاوی گوگرد است که آن را به طور غیرمعمولی واکنش پذیر می کند و برای حفظ پروتئین ها و کنترل محیط شیمیایی سلول مفید است. سیستئین همچنین برای ساختن خوشه‌های آهن-گوگرد، که به بسیاری از پروتئین‌ها کمک می‌کند تا وظایف خود را انجام دهند و تولید گلوتاتیون، آنتی اکسیدان اولیه سلول، مورد نیاز است. هنگامی که سلول ها سیستئین بسیار کمی دارند، گلوتاتیون کاهش می یابد و در نهایت باعث مرگ سلولی می شود.

از طرف دیگر، سیستئین بیش از حد به همان اندازه سمی است. در واقع، سیستئین تنها یکی از 20 اسید آمینه سازنده پروتئین است که در صورت وجود بیش از حد، به شدت سمی می شود. بیرسوی می‌گوید: «برخی مطالعات نشان می‌دهند که مکمل‌های سیستئین ممکن است مفید باشد. این باید با یک دانه نمک درست به دلیل سمی بودن سیستئین بالا برای سلول ها مصرف شود.

بنابراین سلول‌ها سیستئین آزاد را در سطوح بسیار پایین نگه می‌دارند و به سرعت آن را به گلوتاتیون تبدیل می‌کنند که می‌توانند با خیال راحت آن را در غلظت‌های بسیار بالاتر حفظ کنند. اما سیستئین و گلوتاتیون به همان گروه گوگرد واکنشی متکی هستند. چرا سلول ها می توانند فراوانی یکی را تحمل کنند اما دیگری را نه؟

برسوی و همکارانش تصمیم گرفتند به این سوال کلیدی پاسخ دهند، که به قلب چگونگی تکامل اساسی ترین واحد زندگی ما ضربه می زند. توشیتاکا ناکامورا، دانشجوی فوق دکترا در آزمایشگاه Birsoy می‌گوید: «درک اینکه چرا سلول‌ها سیستئین را پایین نگه می‌دارند، توضیح تکاملی طولانی‌مدت برای انتخاب گلوتاتیون به‌عنوان آنتی‌اکسیدان اصلی را ارائه می‌کند.

این کار بر اساس مجموعه ای از بینش هایی است که آزمایشگاه در مورد گلوتاتیون در سال های اخیر ایجاد کرده است. برسوی می گوید: «ما کشف کردیم که چگونه به اندامک ها وارد می شود و چگونه مولکول گلوتاتیون در سلول تنظیم می شود. "اما چیزی که همیشه مرا آزار می داد این بود که چرا گلوتاتیون به وفور وجود دارد و چرا بستر ترجیحی است؟"

برای یافتن آنچه سیستئین آزاد را کشنده می‌کند، محققان یک غربالگری CRISPR در کل ژنوم را انجام دادند و به طور سیستماتیک ژن‌ها را غیرفعال کردند تا ببینند کدام تلفات ژنتیکی به سلول‌ها اجازه زنده ماندن در سطوح بالای سیستئین را می‌دهد. صفحه نمایش مستقیما به SLC25A28 اشاره کرد، ژنی که پروتئینی را کد می کند که آهن را به میتوکندری منتقل می کند و همچنین پروتئین های گیرنده ای که در تجزیه فریتین نقش دارند.

فریتین معمولا آهن را به طور ایمن دور نگه می دارد، در حالی که SLC25A28 آهن موجود را به میتوکندری منتقل می کند. یافتن SLC25A28 در مرکز صفحه ژنتیکی آنها، محققان را به این سوال سوق داد که آیا سیستئین اضافی به نوعی آهن را از فریتین آزاد می کند و آن را به میتوکندری می فرستد. مجموعه‌ای از آزمایش‌ها تأیید کردند که سیستئین می‌تواند مستقیما با آهن ذخیره‌شده در فریتین واکنش نشان دهد و آن را به شکلی تبدیل کند که بتواند فرار کند.

گلوتاتیون، علیرغم اشتراک گروه حاوی گوگرد فعال سیستئین، نتوانست. و هنگامی که محققان مانع از آزاد شدن آهن از فریتین یا انتقال آن به میتوکندری شدند، سطوح بالای سیستئین دیگر سمی نبودند - این نشان می‌دهد که تاثیر آن بر حرکت آهن، سمیت آن را توضیح می‌دهد.

این تیم سپس آهن آزاد شده را به داخل میتوکندری، جایی که پروتئین‌های آهن-گوگرد را که سلول‌ها برای تولید انرژی به آن متکی هستند، انباشته و آسیب می‌رساند، دنبال کردند. تولید انرژی میتوکندریایی که از هر طرف با آهن احاطه شده بود از بین رفت. مرگ سلولی به زودی دنبال شد.

ناکامورا می گوید: آهن یک مولکول بسیار واکنش پذیر است. "این فقط میتوکندری را به هم می زند."

در حالی که این کشف نشان دهنده پیشرفتی در علوم پایه و درک ما از این است که چرا سلول ها به همان شکل تکامل یافته اند، این یافته ها همچنین می تواند راه های جدیدی را برای تحقیقات بیماری باز کند. از آنجایی که برخی از سرطان‌ها متابولیسم خود را دوباره سیم‌کشی می‌کنند تا مقادیر غیرمعمول زیادی از فرم اکسید شده سیستئین را جذب کنند، یافته‌ها این احتمال را افزایش می‌دهد که چنین سلول‌های سرطانی راه‌هایی برای مدیریت بار سیستئین ایجاد شده و جلوگیری از تجمع آهن کشنده در میتوکندری خود بیابند.

شناسایی – و به طور بالقوه مختل کردن – این نوع سازگاری ها در نهایت می تواند آسیب پذیری های سلول های سرطانی را آشکار کند و راه را برای درمان های جدید سرطان هموار کند.

با این حال، در حال حاضر، تمرکز آزمایشگاه بر درک زیست شناسی اساسی در پشت عمل متعادل کننده است که برای زنده و سالم نگه داشتن سلول های ما مهم است: چگونه سلول ها مولکول های واکنش پذیر شیمیایی مانند سیستئین را بدون قربانی کردن عملکردهای مفیدی که ارائه می دهند، مدیریت می کنند.

بیرسوی می‌گوید: «ما می‌خواهیم بفهمیم که سلول‌ها چگونه مولکول‌های فعال ردوکس را کنترل می‌کنند، چگونه آنها را حس می‌کنند و به آنها واکنش نشان می‌دهند، و چگونه این امر در مورد سرطان و سایر بیماری‌ها صدق می‌کند. این کار به ما یکی از پاسخ‌های کلیدی به یک سوال اساسی درباره نحوه برخورد سلول‌های ما با این مولکول‌ها را می‌دهد.

توشیتاکا ناکامورا و همکاران، سیستئین اضافی باعث مرگ سلولی وابسته به آهن میتوکندری می شود، متابولیسم طبیعت (2026). DOI: 10.1038/s42255-026-01616-7

لیسانس تاریخ هنر، کارشناسی ارشد فرهنگ مادی. سردبیر سابق موزه، پیراپزشک و هماهنگ کننده پیوند. ویرایش برای Science X از سال 2021. نمایه کامل →

لیسانس زیست شناسی ریاضی، کارشناسی ارشد در نوشتن خلاق. خوش سفر با دیدگاه های منحصر به فرد در علم و زبان. نمایه کامل →