چگونه ابر میکروب های قدیمی می توانند به ما در مبارزه با مقاومت آنتی بیوتیکی کمک کنند

باکتری های باستانی مقاوم به آنتی بیوتیک منبع ارزشمندی برای پزشکی مدرن هستند

زمانی که ماموت‌های پشمالو و گربه‌های دندان‌دار 30000 سال پیش در جایی که کانادا کنونی است، پرسه می‌زدند، چیزی با توانایی شگفت‌انگیزی در زیر پاهایشان کمین می‌کرد. باکتری‌هایی که در خاک منجمد شده بودند – هزاره‌ها بعد یخ زدایی شدند – می‌توانستند با وانکومایسین، یکی از آخرین آنتی‌بیوتیک‌های امروزی مبارزه کنند.

مقاومت آنتی بیوتیکی اغلب به عنوان یک بحران مدرن که ناشی از استفاده نادرست آنتی بیوتیک است، به تصویر کشیده می شود. با این حال، منشأ آن بسیار قدیمی‌تر است. بسیاری از آنتی‌بیوتیک‌ها در آزمایشگاه رویایی نبودند، اما مدت‌ها پیش در طبیعت تکامل یافتند تا به میکروب‌ها در مبارزه برای بقا کمک کنند. برخی از ژن های مقاومت به همان اندازه قدیمی هستند، به این معنی که محیط زیست - حتی در مکان هایی که توسط فعالیت های اخیر انسانی دست نخورده است - هم مخزن و هم منبع چنین ژن هایی است.

نگران کننده است که این منبع در حال قوی تر شدن است. مطالعه‌ای که در آوریل منتشر شد به این نتیجه رسید که گرمایش زمین باعث گسترش مقاومت آنتی‌بیوتیکی در میان باکتری‌ها در خاک‌های علفزار می‌شود. این احتمال را در نظر بگیرید که بهترین داروهای ما ممکن است در برابر برخی از ژن‌های مقاومتی که میکروب‌ها در حال حاضر از ذوب یخ‌های دائمی بیرون می‌آیند، کار نکنند و آینده تاریک به نظر می‌رسد.

اما یک روکش نقره ای وجود دارد. با ابزارهای مدرن توالی‌یابی ژن، می‌توانیم نمونه‌های محیطی را با جزئیات بی‌سابقه تجزیه و تحلیل کنیم، سپس از اطلاعات برای شناسایی ژن‌های مقاومت دوباره بیدار شده مدت‌ها قبل از اینکه بتوانند خود را در باکتری‌های مسئول برخی بیماری‌های انسانی تثبیت کنند، استفاده کنیم. کوثر ظاهر، ویروس شناس در دانشگاه ملک عبدالعزیز در عربستان سعودی می گوید: به جای اینکه منتظر بمانیم تا ژن مقاومت باعث شکست درمان در بیمارستان ها شود، می توانیم سیگنال های هشدار دهنده را زودتر شناسایی کنیم.

این رویکرد حتی می‌تواند نویدبخش عصر جدیدی از پزشکی باشد – دورانی که در آن آنتی‌بیوتیک‌های ضدآینده می‌توانیم بر مقاومتی که پاتوژن‌های انسانی هنوز تکامل نیافته‌اند غلبه کنند.

مقاومت آنتی بیوتیکی یکی از بزرگترین چالش های پزشکی است. تنها در سال 2019، عفونت‌های باکتریایی مقاوم به دارو مستقیما عامل 1.27 میلیون مرگ در سراسر جهان بودند، و پیش‌بینی می‌شود که این رقم تا سال 2050 به حدود 1.9 میلیون مرگ در سال افزایش یابد. اینکه مقاومت چگونه ایجاد می‌شود راز نیست. هر بار که از آنتی بیوتیک استفاده می کنیم، فشار انتخابی قدرتمندی بر جوامع میکروبی وارد می کنیم. اگرچه بیشتر باکتری ها در اثر قرار گرفتن در معرض دارو می میرند، اما تعداد کمی از آنها ممکن است زنده بمانند زیرا دارای مقاومت ژنتیکی طبیعی هستند.

بازماندگان تکثیر می‌شوند و ژن‌های مقاومتی که حمل می‌کنند رایج‌تر می‌شوند. سپس مقاومت گسترش خواهد یافت.

بدتر از آن، باکتری ها مجبور نیستند برای به دست آوردن ژن های مقاومت به فرآیند استاندارد وراثت تکیه کنند. در دنیای میکروبی، تکه‌هایی از DNA را می‌توان از طریق فرآیندی به نام انتقال ژن افقی بین باکتری‌های همسایه تقسیم کرد. باکتری‌ها همچنین می‌توانند بسته‌های کوچک DNA، معروف به پلاسمید، را در محیط رها کنند تا در آینده توسط یک میکروب در حال عبور جمع‌آوری شوند. اهدا کننده و گیرنده حتی لازم نیست به یک گونه تعلق داشته باشند.

مایکل بوتری، میکروبیولوژیست تکاملی در دانشگاه منچستر، بریتانیا، می‌گوید: «مثل این است که انسان بتواند برخی از ژن‌های خود را به مورچه منتقل کند.

این تبادل چیزی را تولید کرده است که دانشمندان آن را رزیستوم می نامند: مخزن وسیعی از ژن های مقاوم به آنتی بیوتیک که در سراسر جهان طبیعی وجود دارد. در سال 2006، ونسا دکوستا، میکروبیولوژیست اکنون در دانشگاه اتاوا در کانادا، یکی از اولین مطالعات را برای بررسی مقاومت در خاک‌های شهری، کشاورزی و جنگلی هدایت کرد. تیم او سطوح بالایی از مقاومت در برابر آنتی بیوتیک های تثبیت شده و همچنین داروهای جدید معرفی شده را یافت. او می‌گوید: «سطح و تنوع مقاومتی که مشاهده کردیم به‌طور باورنکردنی برای ما تکان‌دهنده بود.

بسیاری از ما ممکن است تصور کنیم که رزیستوم محصول دوران آنتی بیوتیک است. اما دکوستا و همکارانش به طور قانع کننده ای نشان داده اند که تاریخچه بسیار عمیق تری دارد. در مطالعه‌ای در سال 2011، آنها کشف عناصر ژنتیکی را گزارش کردند که مقاومت به وانکومایسین را در نمونه‌های 30000 ساله منجمد دائمی جمع‌آوری‌شده در قلمرو یوکان کانادا رمزگذاری می‌کنند.

از آن زمان، اکتشافات مشابهی در سایر محیط‌های یخ‌زده، از یخچال‌های طبیعی در سراسر هیمالیا گرفته تا غار یخی 5000 ساله رومانی انجام شده است. این یافته‌ها نشان می‌دهد که یخچال‌های طبیعی، منجمد دائمی و غارهای یخی دارای مخازن غنی و جدا شده از مقاومت آنتی‌بیوتیکی هستند.

مطالعه سال 2011 در سرتاسر جهان خبرساز شد، اما برای بسیاری از محققان، این کشف کاملا غیرمنتظره نبود. آنها از قبل از اینکه الکساندر فلمینگ پنی‌سیلین را در سال 1928 کشف کند، میکروب‌ها شروع به تکامل و استفاده از مولکول‌های کوچک برای مبارزه با رقبای خود کرده بودند.

مقاومت آنتی‌بیوتیکی ریشه‌های قدیمی مشابهی دارد و نه تنها از پزشکی مدرن، بلکه به خود بشریت نیز مربوط می‌شود. میکروب‌ها مدت‌هاست که تهدیدات باکتریایی باستانی را دفع می‌کنند، برای مثال با تغییر اهداف مولکولی که مولکول‌های کوچک به آن‌ها می‌چسبند.

درک عمیق‌تر اینکه رزیستوم قدیمی است و می‌تواند در مکان‌هایی وجود داشته باشد که توسط پزشکی مدرن دست نخورده است، اساسا نحوه تفکر محققان در مورد مقاومت آنتی‌بیوتیکی را تغییر داده است. به طور سنتی، نظارت محیطی بر ردیابی گسترش ظاهرا یک طرفه ژن‌های مقاومت از بیمارستان‌ها، مزارع و فاضلاب به محیط وسیع‌تر متمرکز بود. اکنون، ما می دانیم که این یک خیابان دو طرفه است. زاهر می گوید: «محققان اکنون به ژن های مقاومت نه تنها به عنوان نشانگرهای بالینی شکست درمان، بلکه به عنوان بخشی از یک مخزن ژنی اکولوژیکی و تکاملی گسترده تر نگاه می کنند.

ما همچنین می آموزیم که مقاومت در همه جا یکسان نیست. سال گذشته، تیمی به سرپرستی جابر تاجودین، بوم‌شناس میکروبی قطبی در مرکز ملی تحقیقات قطبی و اقیانوسی هند، مطالعه‌ای را منتشر کرد که ژن‌های مقاومت را در خاک‌های قطب شمال و قطب جنوب که اخیرا در معرض عقب‌نشینی یخبندان قرار گرفته‌اند، مقایسه کرد. تاجودین می‌گوید: «نمونه‌برداری از خاک‌های فورلند یخچال به معنای رفتن به خود حاشیه یخ است - زمین تازه‌ای که ممکن است قرن‌ها زیر یخ بوده باشد».

علیرغم تاریخچه های شدید، خاک ها حاوی ژن های مقاومت بودند. اما رزیستوم در این خاک های قطبی با آن هایی که در خاک های غیر قطبی یا ژن های مقاومت موجود در محیط های بیمارستانی یافت می شود، اشتراک کمی داشت. حتی مقاومت در خاک های قطب شمال با خاک های قطب جنوب متفاوت است.

تاجودین می گوید که به نظر می رسد محیط های سرد در عرض های جغرافیایی بالا بیشتر از حفظ ژن های مقاومت انجام می دهند: آنها به طور فعال چگونگی تکامل مقاومت را شکل می دهند. به نظر می‌رسد [ژن‌های مقاومت] به‌صورت مجزا و تحت فشارهای انتخابی منحصربه‌فرد مانند سرما، مواد مغذی کم و قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش برای مدت بسیار طولانی در حال تکامل بوده‌اند.»

با عقب‌نشینی یخ‌ها به دلیل تغییرات آب و هوایی، تعداد بیشتری از این خاک‌ها کشف می‌شوند و فرصتی را برای جوامع میکروبی آنها فراهم می‌کند تا دوباره بیدار شوند و رشد کنند - و ژن‌های مقاومت منحصربه‌فرد و باستانی که حمل می‌کنند تا انتشار و تکثیر شوند.

تاجودین می‌گوید: «این زمین‌ها کپسول‌های زمانی طبیعی هستند. "خاکی که گاهی برای هزاران سال زیر یخ بسته شده بود، اکنون با عقب نشینی یخچال های طبیعی در معرض دید قرار می گیرد. داده های ما تصویری اولیه از آنچه در آن خاک باستانی ذخیره شده است، قبل از اینکه بیشتر مختل شود، ارائه می دهد."

اما او و همکارانش کشف دیگری کردند که نگران‌کننده‌تر بود: نمونه‌های ژنتیکی حاوی بیشترین تعداد ژن‌های مقاومت نیز تمایل به داشتن بسته‌های بیشتری از DNA دارند که به این ژن‌ها اجازه می‌دهد بین باکتری‌ها حرکت کنند. او می‌گوید با افزایش سرعت گرمایش، «بیشتری از این مخازن در معرض دید قرار می‌گیرند و با جوامع میکروبی مدرن، حیات وحش و در نهایت سیستم‌های انسانی تعامل خواهند داشت».

ماتو لاگاتور، زیست‌شناس تکاملی، همچنین در دانشگاه منچستر، می‌گوید بدتر از همه، «باکتری‌ها در دماهای بالا بهتر رشد می‌کنند». آنها بیشتر تقسیم می شوند، به این معنی که جهش های بیشتری تولید می کنند که می تواند منجر به مقاومت [آنتی بیوتیکی] شود.

جابر تاجودین و همکارانش در حال جمع‌آوری نمونه خاک در قطب شمال کانادا برای مطالعه مقاومت ضد میکروبی

علاوه بر این، هر ژن مقاومتی – چه گونه‌های باستانی که قبلا در خاک‌های یخ زده محبوس شده‌اند یا آنهایی که به تازگی تکامل یافته‌اند – ممکن است به طور فزاینده‌ای گسترش پیدا کنند. این به این دلیل است که سرعت اشتراک باکتری ها از طریق انتقال افقی ژن نیز با دما افزایش می یابد. این یکی از نتایج کلیدی مطالعه آوریل بود که تغییرات آب و هوایی را با گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی در خاک های علفزار مرتبط می کند.

بنابراین، به طور خلاصه، افزایش دمای جهانی ممکن است دو مسیر اصلی را که باکتری‌ها از طریق آن مقاومت پیدا می‌کنند - جهش و انتقال افقی ژن - تسریع کند که به طور بالقوه مقابله با مشکل چالش‌برانگیز مقاومت آنتی‌بیوتیکی را بسیار سخت‌تر می‌کند.

اما این تحقیق دربرگیرنده پیام امید است. با درک رو به رشد خود از مقاومت، به ویژه در خاک های قطبی تازه در معرض، محققان در حال توسعه استراتژی های جدیدی برای مقابله با مقاومت آنتی بیوتیکی هستند. انجام این کار شامل تجزیه و تحلیل DNA باکتریایی در محیط است تا بفهمیم کدام ژن های مقاومت ممکن است در سال های آینده مشکل ساز شوند و اساسا یک سیستم هشدار اولیه ایجاد کنند.

ابزارهای اجرای این سیستم به تازگی در دسترس قرار گرفته اند. چند دهه پیش، نظارت محیطی می‌توانست تعداد معدودی از ژن‌های مقاومت شناخته‌شده را شناسایی کند. اخیرا، تکنیک هایی برای تجزیه و تحلیل تمام DNA در یک نمونه محیطی توسعه یافته است. اما اگرچه این ابزارهای متاژنومیک می‌توانند ژن‌های مقاومت بیشتری را شناسایی کنند، اما به محققان درک روشنی از نحوه حرکت ژن‌ها در جوامع میکروبی نمی‌دهند.

تصویر با توسعه فناوری محاسباتی پیچیده تغییر کرده است. با استفاده از این ابزارها، محققان اکنون می توانند تعیین کنند که کدام محیط ها به نفع ژن های خاص است و کدام یک از آن ژن ها در نهایت به پاتوژن های انسانی منتقل می شوند. زاهر می گوید: «این مقاومت را از فهرست ایستا ژن ها به یک شبکه اکولوژیکی و تکاملی پویا تغییر داده است. "این یک پیشرفت بزرگ است."

به عنوان مثال، اکنون می توان تعیین کرد که یک ژن مقاومت خاص در کجای ژنوم میکروبی قرار دارد. اگر در نزدیکی ژن‌هایی قرار بگیرد که احتمال زیادی برای متحرک شدن و حرکت بین باکتری‌ها از طریق انتقال افقی ژن وجود دارد، احتمال اینکه ژن مقاومت حرکت کند و گسترش یابد نیز وجود دارد. در عوض، اگر ژن در یک ناحیه پایدار از ژنوم باشد، ممکن است احتمال انتشار آن کمتر باشد. با استفاده از این روش، پایش محیطی دیگر صرفا در مورد ثبت مقاومت نیست، بلکه در مورد شناسایی ژن های مقاومتی است که به احتمال زیاد به تهدیدهای بالینی آینده تبدیل می شوند.

باکتری ها و قارچ ها را می توان پس از جداسازی از محیط در آزمایشگاه رشد داد

شناسایی ژن های مقاومت جدید همیشه ساده نیست. یک رویکرد امیدوارکننده، مقایسه DNA در نمونه‌ها با پایگاه‌های داده وسیع ژن‌های مقاومت شناخته‌شده است. ابزارهای یادگیری عمیق مانند DeepARG، که توسط تیمی در ویرجینیا Tech در سال ۲۰۱۸ منتشر شد، می‌تواند بستگان دور آن ژن‌های مقاومت شناخته‌شده را شناسایی کند. سپس می‌توان اقوام را به دقت مورد تجزیه و تحلیل قرار داد تا ببینیم آیا آنها نیز ژن‌های مقاومت هستند - ژن‌هایی که قبلا هرگز با آنها برخورد نکرده‌ایم.

اما اگرچه مفید است، اما چنین ابزارهایی همچنان محدود به شناسایی ژن های مقاومتی هستند که به طور گسترده ای مشابه ژن هایی است که قبلا کشف کرده ایم.

ابزار یادگیری ماشین دیگری به نام DRAMMA که توسط تیمی از جمله دیوید برستاین در دانشگاه تل آویو در اسرائیل توسعه یافته و سال گذشته رونمایی شد، این محدودیت را ندارد. Burstein می گوید: «پیشرفت در اینجا یافتن ژن های واقعا جدید مقاوم به ضد میکروبی است. DRAMMA نشانه‌های بیولوژیکی گسترده‌تری از مقاومت آنتی‌بیوتیکی را شناسایی می‌کند - به عنوان مثال، ویژگی‌های پروتئینی که یک ژن تولید می‌کند، اینکه آیا این ژن در باکتری‌های نزدیک به هم وجود دارد و آیا در کنار سایر ژن‌های مقاومت یا DNA متحرک قرار دارد. این به DRAMMA اجازه می دهد تا به طور کامل n را پیش بینی کند

ژن های مقاومت ew پنهان در DNA محیطی

الا رانون از دانشگاه تل‌آویو که توسعه این ابزار را رهبری می‌کند، می‌گوید: «ما انتظار داریم که ابزارهایی مانند DRAMMA، نظارت را از واکنش به تهدیدهایی که قبلا باعث ایجاد مشکلات بالینی می‌شوند، به گرفتن ژن‌های مقاومت [جدید] در حالی که هنوز در مخازن کشاورزی یا محیطی محدود هستند، تغییر دهند، قبل از اینکه به پاتوژنی برسند که ممکن است جان انسان‌ها را به خطر بیندازد.»

دکوستا می‌گوید این روش‌ها ممکن است نحوه تولید آنتی‌بیوتیک‌های جدید را تغییر دهند. امید این است که محققان بتوانند از نظارت محیطی برای هدایت طراحی داروهایی استفاده کنند که می‌توانند با ژن‌های مقاومت تازه کشف‌شده مبارزه کنند تا دارو به کار خود ادامه دهد، حتی اگر این ژن‌ها در نهایت به پاتوژن‌های انسانی راه پیدا کنند. رانون می‌گوید: «انتخاب دقیق کاندیدهای آنتی‌بیوتیک در برابر مجموعه مقاومت شناخته‌شده و پیش‌بینی‌شده می‌تواند پنجره‌ای را افزایش دهد که در آن یک درمان جدید مؤثر باقی بماند».

طراحی بهتر دارو تنها روش ممکن نیست. برخی تعجب می کنند که آیا اصلا می توانیم از عبور ژن های مقاومت به پاتوژن ها جلوگیری کنیم؟ بوتری می گوید: «وقفه در توانایی باکتری ها برای انتقال این ژن ها واقعا امیدوارکننده است. "این در مورد جلوگیری از مقاومت از ورود به مکان هایی است که شما نمی خواهید."

یک میکروگراف الکترونی عبوری رنگی که یک باکتریوفاژ (نارنجی) را نشان می دهد که به یک باکتری (آبی) حمله می کند.

یکی از راه‌های انجام این کار، جلوگیری از انتقال افقی ژن بین باکتری‌ها است. بوتری می گوید ترکیبات شیمیایی که قادر به مهار انتقال پلاسمید هستند اکنون در حال بررسی هستند. او می گوید: «اما یک گزینه واقعا هیجان انگیز در اینجا وجود دارد. "ویروس ها."

ویروس‌هایی که باکتری‌ها را آلوده می‌کنند، معروف به باکتریوفاژها، می‌توانند برای هدف قرار دادن ساختارهای سطحی ریز که باکتری‌ها برای تبادل پلاسمیدها به آن‌ها تکیه می‌کنند، استفاده شود. بوتری می گوید: «اینها مانند سوزن ها یا میله هایی هستند که اجازه عبور پلاسمید از یک باکتری به باکتری دیگر را می دهند. با آلوده کردن یک باکتری حامل یک ژن مقاومت بالقوه مشکل ساز، یک باکتریوفاژ می تواند از انتقال ژن جلوگیری کند.

شواهد در حال ظهور نشان می دهد که این رویکرد ممکن است موثر باشد. به عنوان مثال، در یک مطالعه اخیر که هنوز در یک مجله علمی منتشر نشده است، محققان در چین و بریتانیا از این استراتژی برای شکستن زنجیره انتقال ژن مقاومت از طریق باکتری‌های روده جوجه‌ها استفاده کردند، در حالی که بیشتر جامعه میکروبی اطراف را بی‌تأثیر گذاشتند.

بوتری می گوید: «واقعا فشار زیادی برای تلاش و جلوگیری از این شبکه های انتقال مقاومت وجود دارد. "مقاومت به ناچار تکامل خواهد یافت. اما اگر بتوانیم از گسترش آن از یک باکتری به باکتری دیگر جلوگیری کنیم، می‌توانیم درمان‌های ضروری را برای مدت طولانی‌تری حفظ کنیم."

اگرچه همه این تحقیقات امیدوارکننده هستند، اما هیچ تضمینی وجود ندارد که داروهای جدید برای دهه های آینده مفید باقی بمانند. بوتری می گوید: «ما اساسا یک آزمایش تکاملی جهانی راه اندازی کرده ایم. با استفاده از مقادیر زیادی آنتی‌بیوتیک، فشار انتخابی برای باکتری‌ها برای به دست آوردن ژن‌های مقاومتی که قبلا در مخازن محیطی وجود داشتند را به شدت افزایش داده‌ایم.»

اما این مخازن، به‌ویژه آن‌هایی که در خاک‌های یخ‌زده و باستانی که به سمت قطب‌ها یافت می‌شوند، می‌توانند نجات ما نیز باشند، و یک کتاب بازی تکاملی ارائه می‌دهند که ممکن است به ما در پیش‌بینی مقاومت آنتی‌بیوتیکی و توقف گسترش آن کمک کند. این منبعی است که می تواند برای پزشکی ارزشمند باشد. و این یکی از مواردی است که ما نمی توانیم آن را هدر دهیم.