یک روش انقلابی برای هدف قرار دادن تومورها می تواند حتی بدترین سرطان ها را شکست دهد

استفن هاف در شرف ازدواج بود که یک اسکن برای بررسی علت احساس تنگی نفس انجام داد. او جوان ۲۹ ساله‌ای بود که بیسبال حرفه‌ای بازی می‌کرد و هرگز سیگار نمی‌کشید، بنابراین انتظار تشخیص را نداشت: مرحله ۴ سرطان ریه. او می‌گوید: «من همه جا در ریه‌ها، گردن، ستون فقرات، کبد و مغزم لکه‌های متعددی داشتم. من یک جبهه شجاعانه به میدان رفتم، اما در اعماق وجودم وحشت داشتم. نمی‌دانستم شش ماه دیگر اینجا خواهم بود یا نه.»

خوشبختانه برای هاف، مادرش، یک محقق سرطان، او را تشویق کرد تا نوع جدیدی از آزمایش را انجام دهد که بی سر و صدا انقلابی در درمان ایجاد می کند. رویکرد جدید به جای تمرکز بر محلی در بدن که سرطان از آنجا منشا گرفته است - به عنوان مثال، ریه ها، روده یا پوست - روی ژن ها تمرکز دارد. هدف این است که جهش دقیقی که باعث ایجاد تومور می شود مشخص شود، بنابراین می توان آن را با داروهای هدفمندی که مانند موشک های هدایت شونده عمل می کنند، خاموش کرد.

از طریق این رویکرد تازه، هاف "قرعه کشی" را انجام داد - همانطور که متخصص سرطان او به او گفت - زیرا به این معنی بود که او می توانست با یک داروی اخیرا تایید شده که به طور خاص تغییرات ژنتیکی را که باعث سرطان او می شود، درمان کند. در عرض چند هفته، هاف شروع به احساس بهتر کرد. او می‌گوید: «اولین اسکن من نشان داد که اساسا هر ناحیه تومور یا کوچک شده یا کاملا از بین رفته است.

اکنون، به لطف این روش انکولوژی دقیق، افراد بیشتری مانند هاف از سرطان هایی که زمانی حکم اعدام در نظر گرفته می شد مانند سرطان ریه، پانکراس و مغز جان سالم به در می برند. دیوید توماس، یکی از پیشگامان سرطان شناسی دقیق در دانشگاه نیو ساوت ولز در سیدنی می گوید: «توانایی تشخیص دقیق عامل ایجاد کننده سرطان، تأثیری باورنکردنی دارد. اما با کمال تعجب، تا کنون در خارج از جامعه پزشکی، سر و صدای کمی داشته است.

در گذشته، اکثر داروهای سرطان به طور تصادفی کشف می شدند. برای مثال، داروی رایج شیمی‌درمانی سیس پلاتین، توسط دانشمندانی که با الکترودها و باکتری‌های پلاتین در دهه 1960 بازی می‌کردند، پیدا شد. پاکلیتاکسل، داروی پرمصرف دیگری، از پوست درخت سرخدار اقیانوس آرام جدا شد و طی غربالگری تصادفی عصاره های گیاهی به آن ضربه زد. هر دو با از بین بردن سلول‌هایی که به سرعت تقسیم می‌شوند، کار می‌کنند، صرف نظر از اینکه در سرطان فرد باشند یا در جای دیگر.

این کار مانند انداختن یک بمب بزرگ بر روی بدن، ایجاد آسیب انبوه و ایجاد عوارض جانبی مانند خستگی، حالت تهوع و ریزش مو است، اما اغلب هنوز سلول‌های سرطانی پنهان در پناهگاه‌های عمیق وجود ندارد.

با گذشت زمان، آزمون و خطای کور نشان داد که کدام یک از این داروها برای هر نوع سرطان، بر اساس مکان آناتومیک و ظاهر آن در زیر میکروسکوپ، بهترین عملکرد را دارند. به عنوان مثال، نوع سرطان ریه ای که هاف داشت، سرطان ریه سلول غیر کوچک بود که به دلیل اندازه بزرگ سلول های آن در زیر میکروسکوپ نامگذاری شد. چندین دهه آزمایش داروهای مختلف در این نوع سرطان مشخص کرد که ترکیبی از سیس پلاتین و پاکلیتاکسل به نظر بهترین درمان را دارد. با این حال، هنوز به طور متوسط ​​تنها هشت ماه به مردم فرصت زندگی می دهد.

عصر جدید انکولوژی دقیق به جای آن که مکان آناتومیکی وسیع یا ظاهر سلولی آن باشد، توسط ژن دقیقی که در سرطان فرد دچار اشتباه شده است، اطلاع داده می شود. توماس می گوید: سرطان اساسا یک بیماری ژنتیکی است. بنابراین، با تعیین دقیق ژن‌های مسئول سرطان، و طراحی منطقی داروهایی برای هدف قرار دادن این ژن‌ها، ما به سرعت در حال برداشتن گام‌های سریع هستیم.»

توالی‌یابی DNA با تعیین دقیق جهش‌های محرک تومور، انقلابی در درمان سرطان ایجاد می‌کند

اولین بذر انکولوژی دقیق در دهه 1990 و اوایل دهه 2000 کاشته شد، زمانی که دانشمندان تعداد انگشت شماری از ژن ها را کشف کردند که در صورت جهش یا مخلوط شدن، باعث رشد سرطان می شوند. برای مثال، ژنی به نام EGFR با ایجاد برخی از سرطان‌های ریه مرتبط است و دو ژن دیگر، BCR و ABL1، با لوسمی میلوئید مزمن، سرطان خون مرتبط است. این اکتشافات راه را برای برخی از اولین داروهای مورد هدف هموار کرد، از جمله دارویی به نام ایماتینیب، که پروتئین غیرطبیعی محرک سرطان را که هنگام ترکیب شدن اشتباه ژن های BCR و ABL1 با یکدیگر تولید می شود، مسدود می کند.

از زمانی که ایماتینیب در سال 2001 معرفی شد، میزان بقای لوسمی میلوئید مزمن هشت سال پس از تشخیص به 90 درصد رسیده است.

این میدان در دهه 2010 شتاب گرفت، زمانی که امکان توالی‌یابی سریع نه تنها یک ژن در سلول‌های سرطانی یا پانل کوچکی از ژن‌ها، بلکه صدها ژن در یک آزمایش واحد فراهم شد. این به عنوان پروفایل ژنومیک جامع یا آزمایش نشانگر زیستی جامع شناخته شد.

برای مثال، آزمایشی که هاف انجام داد، بیش از 300 ژن را در بیوپسی یکی از تومورهای گردن او بررسی کرد. مشخص شد که سرطان او با تغییر در ژنی به نام ALK که در رشد سلولی نقش دارد، ایجاد می‌شود. شناسایی ژن به این معنی است که او می تواند با دارویی به نام الکتینیب درمان شود که به طور خاص این تغییر را هدف قرار می دهد.

توماس بر یکی از آزمایشات اولیه پروفایل ژنومی جامع نظارت داشت که توسط موسسه تحقیقات پزشکی گاروان در سیدنی در سال 2016 راه اندازی شد. تقریبا 4000 فرد مبتلا به سرطان های پیشرفته مانند سرطان ریه، پانکراس، مغز، تخمدان، روده و سینه را که تمام گزینه های درمانی موجود را خسته کرده بودند، ثبت نام کرد. نمونه‌هایی از تومورهای آنها با بیوپسی جمع‌آوری شد و برای بررسی بیش از 500 ژن مرتبط با سرطان، توالی‌یابی شد. مشخص شد که بیش از یک سوم از شرکت‌کنندگان تغییرات مشخصی در حداقل یک ژن داشتند که به این معنی بود که می‌توان آنها را یک داروی هدفمند توصیه کرد.

آنها در نهایت تقریبا دو برابر بیشتر از کسانی که با یک درمان مطابقت نداشتند زندگی کردند. توماس می‌گوید: «بسیار موفقیت‌آمیز بود که بیمارانی را از استرالیای غربی پرواز می‌کردیم تا بتوانند در آن شرکت کنند.

محققان پروژه سرطان کودکی صفر استرالیا، هدف بلندپروازانه ای برای جلوگیری از مرگ و میر ناشی از سرطان در دوران کودکی دارند.

بر اساس موفقیت آزمایش، دولت استرالیا موافقت کرد که یک برنامه سراسری به رهبری توماس را که در سال 2023 راه اندازی شد، تامین مالی کند. این برنامه پروفایل ژنومی جامع رایگان و توصیه های درمانی متناسب را به همه استرالیایی های مبتلا به سرطان هایی که چشم انداز بقای کمی دارند ارائه می دهد. تاکنون بیش از 26000 نفر ثبت نام کرده اند.

چشم انداز این شرکت کنندگان به طور فزاینده ای گلگون شده است. توماس می‌گوید: «اکنون، حدود 48.5 درصد یک توصیه قوی دریافت می‌کنند، به این معنی که ما با اطمینان معقول می‌دانیم که اگر درمان توصیه شده را دریافت کنند، عمر طولانی‌تری خواهند داشت.»

هدف قرار دادن بدترین سرطان ها

این مورد حتی در مورد سرطان لوزالمعده که به عنوان "بدترین سرطان" شناخته می شود نیز صادق است، زیرا اغلب تنها چند ماه زنده می ماند. توماس می‌گوید: «ما دریافته‌ایم که بیش از 30 درصد از بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده که توصیه‌های درمانی خوبی دریافت می‌کنند، در پنج سال گذشته زنده هستند، در مقایسه با 4 درصدی که مشابه آن را دریافت نمی‌کنند». این بیشتر به این دلیل است که آزمایش می‌تواند افرادی را شناسایی کند که احتمالا به داروهای ایمونوتراپی به نام مهارکننده‌های بازرسی پاسخ می‌دهند که سلول‌های سرطانی را از خلع سلاح سیستم ایمنی باز می‌دارد.

اکنون که دارویی به نام daraxonrasib به تازگی در ایالات متحده تأیید شده است، اوضاع حتی بهتر خواهد شد. این جهش در ژنی به نام KRAS که معمولا در سرطان لوزالمعده یافت می شود را هدف قرار می دهد و در آخرین کارآزمایی بالینی، زمان بقا را برای مبتلایان به انواع پیشرفته سرطان دو برابر می کند.

یکی دیگر از بدخیم ترین بدخیمی ها سرطان مغز است، اما سرطان شناسی دقیق در اینجا نیز شروع به نفوذ کرده است. داروی جدیدی به نام vorasidenib جهش در ژن هایی به نام IDH1 و IDH2 را هدف قرار می دهد که اغلب باعث رشد تومورهای مغزی به نام گلیوما می شود. در یک کارآزمایی بالینی، افراد مبتلا به گلیومای ناشی از این جهش‌ها، در صورت دریافت vorasidenib در مقایسه با دارونما، 61 درصد کمتر احتمال داشت که در طول دوره مطالعه، بدتر شدن سرطان خود را تجربه کنند.

همانطور که شواهد جمع آوری می شوند، کشورهایی مانند ژاپن، آلمان، نروژ و دانمارک اخیرا به عنوان بخشی از سیستم های مراقبت های بهداشتی عمومی، پروفایل ژنومیک جامع را به طور معمول در دسترس همه افراد مبتلا به سرطان های پیشرفته قرار داده اند.

تصویر در بریتانیا پیچیده تر است. اکثر افراد مبتلا به سرطان های پیشرفته اکنون واجد شرایط پروفایل ژنومی جامع از طریق سیستم های خدمات بهداشت ملی (NHS) در سراسر بریتانیا هستند. اما علیرغم توالی یابی صدها ژن در تومور هر فرد به عنوان بخشی از یک آزمایش استاندارد، نتایج فقط برای حدود یک تا 10 ژن بر اساس نوع سرطان و اینکه آیا درمان در NHS موجود است یا خیر گزارش می شود. به عنوان مثال، تغییرات ژن ALK برای سرطان ریه گزارش شده است، زیرا الکتینیب در حال حاضر از طریق سیستم بهداشتی بریتانیا در دسترس است.

متیو کربس، انکولوژیست و محقق در دانشگاه منچستر بریتانیا می گوید: «این از درمان بهینه برای مراقبت های استاندارد پشتیبانی می کند، اما پتانسیل استفاده نشده ای برای شناسایی افرادی وجود دارد که می توانند در آزمایشات بالینی برای درمان های جدید استخدام شوند. برای رسیدگی به این موضوع، او و همکارانش اخیرا از NHS انگلستان حمایت کردند تا 30 «ژن تحقیقاتی» اضافی را به پانل کوچکی که در حال حاضر گزارش شده است اضافه کند، با این امید که در نهایت این تعداد افزایش یابد.

ایالات متحده یک برنامه انکولوژی دقیق هماهنگ ملی ندارد، در عوض متکی به مجموعه ای از خدمات است که توسط دانشگاه ها و موسسات تحقیقاتی مختلف رهبری می شود. ینس روتر، که ابتکار ژنومیک سرطان مین را در آزمایشگاه جکسون، یک مؤسسه تحقیقاتی مستقل، اداره می‌کند، می‌گوید: «از نظر مراکز دانشگاهی مختلف که می‌خواهند برنامه‌هایی مانند این برای مناطق حوضه خود داشته باشند، رقابت بسیار کمی وجود دارد. اما با وجود این، تنها تعداد کمی از افراد مبتلا به سرطان پیشرفته در ایالات متحده، حدود 1 در 4، تحت پروفایل ژنومی جامع قرار می گیرند.

این به دلیل فقدان آگاهی و نابرابری های اجتماعی-اقتصادی و جغرافیایی در دسترسی است.

داروهای تشخیص دهنده تومور

علاوه بر بهبود دسترسی به آزمایش، نیاز به بهبود دسترسی به داروهایی وجود دارد که سپس توسط آن آزمایش توصیه می شود. به عنوان مثال، گاهی اوقات، به یک فرد مبتلا به سرطان تخمدان دارویی توصیه می شود که در حال حاضر فقط برای سرطان سینه تایید شده است، به این معنی که تنها در صورتی می توانند به آن دسترسی داشته باشند که هزینه آن را از جیب خود پرداخت کنند. برای مقابله با این چالش، برخی از داروها اکنون به عنوان "داروهای تشخیص دهنده تومور" تایید شده اند، به این معنی که می توان آنها را برای هر سرطانی، صرف نظر از اینکه کجا باشد، تجویز کرد.

یکی دیگر از سردردهای انکولوژی دقیق بحث مقاومت دارویی است. توانایی داروهای جدید برای ضربه زدن دقیق به اهداف مورد نظرشان هم یک نقطه قوت است و هم یک ضعف – این کارآیی را به حداکثر می‌رساند و عوارض جانبی را به حداقل می‌رساند، اما همچنین به این معنی است که با گذشت زمان، سرطان یک فرد می‌تواند راه‌حل‌هایی ابداع کند. این بدان معناست که ما باید به ساخت زرادخانه داروهای هدفمند خود ادامه دهیم.

در مورد هاف، الکتینیب به مدت پنج سال کار کرد، اما سرطان او دوباره شروع به پیشرفت کرد. خوشبختانه، تا آن زمان، یک داروی جدید با هدف ALK به نام لورلاتینیب تایید شده بود. دوباره تومورهایش کوچک شد و چهار سال بعد می گوید سلامتش عالی است. او اکنون متاهل و دارای دو فرزند است و در زمینه فروش فناوری پزشکی فعالیت می کند. او می گوید: «زندگی واقعا خوب است؛ من فقط سعی می کنم تا زمانی که می توانم آن را گرامی بدارم.

یکی از درخشان‌ترین چراغ‌ها در دنیای انکولوژی دقیق، برنامه‌ای به نام سرطان کودکی صفر است که برای همه کودکان مبتلا به سرطان استرالیا در دسترس است. این فراتر از آن چیزی است که در برنامه های بزرگسالان در تلاش برای رسیدن به هدف بلندپروازانه کاهش مرگ و میر ناشی از سرطان در دوران کودکی به صفر ارائه می شود.

از بین بردن سرطان دوران کودکی

وقتی کودکی در برنامه ثبت نام می شود، کل ژنوم سرطان او توالی یابی می شود، نه فقط چند صد ژن. آزمایش‌های اضافی، به نام توالی‌یابی کل رونوشت RNA و پروفایل متیلاسیون، در بالای این آزمایش انجام می‌شود تا تصویر واضح‌تری از عامل ایجاد سرطان آن‌ها ارائه دهد. علاوه بر این، ژنومی که کودک با آن در سلول‌های طبیعی خود متولد شده است، توالی‌بندی می‌شود تا مشخص شود که چرا در وهله اول به سرطان مبتلا شده‌اند.

در نهایت، در برخی موارد، سلول‌های سرطانی کودک در آزمایشگاه رشد می‌کنند تا یک ربات بتواند بیش از 100 داروی سرطان مختلف را روی آن‌ها آزمایش کند یا در موش برای آزمایش اثربخشی بالقوه یک داروی خاص رشد می‌کند.

جک کنلی یکی از داستان های موفقیت Zero است. او در 3 سالگی پس از اینکه به والدینش گفت که سرش درد می کند، تشخیص داده شد که به یک تومور مغزی با رشد سریع مبتلا شده است. مشخص شد که او دارای جهش در ژنی به نام DICER1 است که باعث رشد نوع نادر سرطان در مغز او شده بود. DICER1 به طور معمول به عنوان یک ژن سرکوب کننده تومور عمل می کند، اما جهش های خاصی از عملکرد آن جلوگیری می کند و منجر به رشد سلولی کنترل نشده می شود.

جک کنلی یکی از کودکانی است که از رویکرد ژن محور برای درمان سرطان که در استرالیا پیشگام است بهره برده است.

هنوز هیچ داروی هدفمندی برای سرطان‌های مرتبط با DICER1 در دسترس نیست، اما این یافته به این معناست که می‌توان ترکیبی از سه داروی شیمی‌درمانی را به جک داد که قبلا برای درمان نوع نادر سرطان او مؤثرتر بوده‌اند. این رژیم در ترکیب با جراحی و پرتودرمانی، تومور مغزی جک را از بین برد. کریستن، مادرش می‌گوید: «او رفت و ام‌آر‌آی گرفت، و آنها با ما تماس گرفتند و گفتند: «از بین رفته است».

"کلمات واقعا نمی توانند بیان کنند که این احساس چقدر باورنکردنی بود." کریستن می‌گوید: «جک اکنون 7 ساله است و «فقط چیزهای کوچکی مانند جلسات مدرسه برای ما متفاوت است، زیرا او آنجاست و کارهایش را انجام می‌دهد، او سرشار از شادی است، و ما هر روز بسیار سپاسگزاریم که او هنوز با ماست».

این یافته که جک حامل یک جهش DICER1 در ژنومی است که با آن متولد شده است همچنین به این معنی است که نظارت مداوم او می تواند دقیقا تنظیم شود. قبل از 8 سالگی، جهش های DICER1 به احتمال زیاد باعث رشد تومور در کلیه ها می شود، بنابراین او در حال حاضر اسکن های منظمی از این ناحیه دریافت می کند. کریستن می گوید: «موضوع بعدی تیروئید او خواهد بود. نگرانی بی پایان است، اما نظارت منظم برای شناسایی هر گونه تومور جدید در حالی که هنوز در مراحل اولیه و قابل درمان هستند طراحی شده است.

لوئیس چسلر، مدیر مؤسسه سرطان کودکان در سیدنی، که برنامه صفر را هماهنگ می‌کند، می‌گوید که اکنون «بیش از هر زمان دیگری» معتقد است که کودکانی که بر اثر سرطان می‌میرند، در نهایت به گذشته تبدیل خواهند شد. او می‌گوید: «موضوع اگر نیست، بلکه کی است. "این قدرتمندترین زمانی است که می توانم به آن فکر کنم تا یک محقق یا پزشک بالینی در پزشکی باشم." او می‌گوید فناوری‌های نوظهور مانند واکسن‌های شخصی‌سازی شده سرطان، آزمایش‌های خون برای تشخیص زودهنگام عود سرطان و کشف دارو به کمک هوش مصنوعی، سرطان‌شناسی دقیق را حتی قدرتمندتر می‌کند.

برای توماس، سرطان شناسی دقیق عمیقا شخصی شده است. چهار سال پیش، زمانی که او مشغول راه اندازی برنامه سراسری استرالیا بود، خودش به سرطان مبتلا شد و در برنامه خودش ثبت نام کرد. او می‌گوید: «خوشبختانه، من سرطانی دارم که به برخی از این درمان‌های درخشان پاسخ می‌دهد. او می‌افزاید: «در این مرحله، فکر نمی‌کنم به احتمال زیاد درمان شوم، اما هنوز هم می‌توانم مشارکت معناداری، هم از نظر حرفه‌ای و هم از لحاظ شخصی داشته باشم». "من یک فرزند پوستر از آنچه پزشکی مدرن می تواند به دست آورد هستم."