از دست دادن هویت سلولی باعث پیری انسان می شود: دو مقاله جدید

دو مقاله جدید، یکی که امروز در نیچر توسط وادیم گلادیشف و همکارانش در هاروارد منتشر شد، و یک مقاله اخیر در سلول توسط خوان کارلوس ایزپیسوآ بلمونته و تیمش در آزمایشگاه‌های آلتوس، مدل جدیدی برای زیست‌شناسی پیری و آنچه می‌توان برای معکوس کردن آن انجام داد، ارائه کرده است. تا همین اواخر ما پذیرفتیم که پیری سلول‌ها به دلیل «ساییدگی و پارگی» مانند زنگ زدن خودرو است. این ایده که آسیب انباشته مسیر اصلی پیری سلولی است، اکنون با از دست دادن مدل هویت سلولی تکمیل شده است. ما از سهم نسبی یا وابستگی متقابل این دو مدل در فرآیند پیری اطلاعی نداریم.

در این نسخه از Ground Truths قصد دارم از دست دادن هویت سلولی، چگونگی منجر به رانش مزانشیمی (اسکار فیبری و التهاب) و اینکه چگونه این مدل جدید پتانسیل مداخله در روند پیری را افزایش می دهد را توضیح دهم.

در رشد جنینی و اولیه، سلول های ما یک هویت ایجاد می کنند. در طول زندگی ما قفل شده است، به جز زمانی که در طول فرآیند پیری از بین رفته است. اگرچه DNA هر سلول بدن ما یکسان است (یا بسیار نزدیک، در صورت علاقه، ببینید)، ساختار اپی ژنتیک، که شامل زنجیره های جانبی متیلاسیون، هیستون ها، نوکلئوزوم ها و کروماتین است، سه بعدی است و بر اساس نوع سلول متفاوت است. این در "کنترل ماموریت" سلول، هسته اتفاق می افتد. ساختار اپی ژنتیکی بستری برای هویت سلولی خاص ما است.

یک "گرامر" تنظیمی 3 لایه ای وجود دارد که هویت سلول را همانطور که در زیر نشان داده شده است حفظ می کند. (شکل از مقاله Nature). لایه سریع به استرس حاد در عرض چند دقیقه تا ساعت پاسخ می دهد و بر تولید فاکتورهای رونویسی مانند AP-1 متکی است. لایه میانی روزها تا هفته ها طول می کشد تا پاسخ دهد، از طریق انتقال حالت سلولی مانند فعال کردن یک سلول برای ارتقاء بهبود و بازگشت به حالت پایه خود. کلید لایه آهسته است، لایه ای که هویت سلول، مرز سخت را با تکیه بر معماری کروماتین قفل و عایق می کند.

این ما را به مدل چشم انداز اپی ژنتیک Waddington برای نحوه تمایز یا عدم تمایز سلول ها می رساند، مدلی که از Conrad Waddington در سال 1957 به خوبی پشتیبانی می کند! سلولی که در دره نشسته است (شکل زیر که با هم از مقاله طبیعت جمع آوری شده است) یک سلول تخصصی متمایز را نشان می دهد. شیب عمیق نشان‌دهنده استحکام است که کانالیزاسیون نیز نامیده می‌شود، همراه با حوضه عمیق، هویت سلول را حفظ می‌کند و ثبات آن را ارتقا می‌دهد. سلول تمایز یافته در مدل چشم‌انداز «در خط خود می‌ماند» و از لغزش به بیرون و تغییر هویت محدود شده است.

اما با افزایش سن، دره ها شیب خود را از دست می دهند، حوضه کم عمق می شود، محدودیت های اپی ژنتیکی از بین می رود و هویت سلولی ناپایدار می شود. این باعث ایجاد رانش هویت سلولی می شود، یا چیزی که می تواند به عنوان رانش مزانشیمی در نظر گرفته شود.

در طول عمر، همانطور که در سمت راست شکل زیر نشان داده شده است، پس از بلوغ اوج با سلول های تخصصی (مغز، کبد، قلب، کلیه، و غیره) به طور کامل و غیرقابل برگشت (وضعیت عملکردی اوج زیر)، دره ها شیب خود را از دست می دهند و حوضه ها به تدریج کم عمق می شوند، که به نام کانال زدایی شناخته می شود. مشکل این است که هیچ فشار تکاملی برای حفظ شیارها، دره ها و حوضه ها در حالت جوانی وجود ندارد، زیرا "سایه انتخاب" یک مسیر پس از تولید مثل است.

مجتمع سرکوب کننده پلی کمب 2 (PRC2) را می توان به عنوان مجسمه ساز این منظره اپی ژنتیکی، ماشین آلات مولکولی که شیارها، دره ها و حوضه را شکل می دهد، مشاهده کرد. این مرز سخت، محدودیت های اپی ژنتیکی عمیق را برای هویت سلولی ایجاد می کند.

ساعت‌های اپی ژنتیک در 348 گونه پستاندار، از جمله انسان، برای پیش‌بینی حداکثر طول عمر و تاریخچه حیات به‌طور قابل‌توجهی آموزنده هستند، اما ما نمی‌دانستیم که واقعا چه چیزی را اندازه‌گیری می‌کنند. معلوم شد که PRC2 است، سرعت فرسایش آهسته لایه! (شکل زیر، به طور دقیق، این مناطق PRC2 کم متیله است).

PRC2 زمانی وارد بازی می شود که التهاب مزمن بر ظرفیت لایه سریع برای پاسخ غلبه کند و PRC2 را مسدود کند، که منجر به فرسایش چشم انداز Waddington می شود و باعث از بین رفتن هویت سلولی می شود. حتی پس از رفع التهاب مزمن، تغییرات اپی ژنتیکی در کروماتین وجود دارد که می تواند ادامه یابد. این از دست دادن دستور زبان اپی ژنتیک همچنین می تواند پایه ای برای سلول های سرطانی باشد. فرسایش نهایی لایه آهسته اساسا فروپاشی معماری چشم انداز Waddington را نشان می دهد.

حالت مزانشیمی، همانطور که به صورت شماتیک در زیر نشان داده شده است، در این مثال برای یک سلول اپیتلیال نماینده همه سلول های تمایز یافته و تخصصی است.

اکنون به کاغذ سلولی می رویم که به عمق دریفت مزانشیمی می رود. این نشان‌دهنده تغییر سلول‌ها به حالت مزانشیمی است، شبیه فیبروبلاست، ایجاد اسکار فیبری، قرار دادن ماتریکس خارج سلولی، مانند بتونه موز. این در 46 نوع بافت تأیید شده است و بخشی از پیشرفت بیماری و پیامدهای ضعیف است، همانطور که در زیر نشان داده شده است (شکل از مقاله سلول). اگر ارتباط بین رانش مزانشیمی و بیماری‌های مرتبط با سن را بررسی می‌کنید، آن‌ها را در اینجا خواهید یافت، از تصلب شرایین، دژنراسیون ماکولا مرتبط با سن، تا بیماری آلزایمر.

اکنون که درک بهتری از این فرآیند داریم، که دارای یک حلقه بازخورد مثبت است، همانطور که در زیر نشان داده شده است، فیبروبلاست‌هایی که فعال می‌شوند به نوبه خود فیبروبلاست‌های بیشتری را برای ایجاد اسکار فعال می‌کنند (شکل از مقاله سلول)، چگونه می‌توانیم برای منجمد کردن رانش، جلوگیری از فرسایش لایه آهسته، و حفظ سلول‌های طراحی شده در سرزمین Waddington مداخله کنیم؟ یا حتی بلندپروازانه تر، در واقع از دست دادن فرسایش رخ داده را به عقب برگردانید؟

محدودیت کالری (CR)، همراه با کاهش استیل CoA، و کاهش متیلاسیون PRC2، حفظ معماری لایه آهسته را ترویج می‌کند و از نظر مفهومی رانش را منجمد می‌کند. نشان داده شده است که CR طول عمر را در گونه‌های پستانداران افزایش می‌دهد، اما نتایج در پستانداران غیر انسانی متناقض بوده است، و میزان و مدت محدودیت کالری که احتمالا در افراد مورد نیاز است غیرعملی است. هنوز هم ممکن است، از نظر تئوری، یک اثر جزئی اجتناب از مصرف کالری بالا برای کمک به جلوگیری از فرسایش وجود داشته باشد.

استفاده از فاکتورهای سلول های بنیادی Yamanaka مداخله گسترده ای است - سلول های جوان کننده - که بیشترین توجه و سرمایه گذاری عظیم شرکت های بیوتکنولوژی را به خود جلب کرده است. اما مشکل است زیرا به قرار گرفتن در معرض 4 عامل رونویسی، OSKM (Oct-4، Sox2، Klf4، c-Myc)، به نام برنامه‌ریزی مجدد اپی ژنتیک "جزئی" نیاز دارد تا از برنامه‌ریزی مجدد کامل جلوگیری شود که حافظه آنها را پاک کرده و سلول‌ها را به سلول‌های بنیادی پرتوان تبدیل می‌کند. که خطر ابتلا به سرطان را افزایش می دهد.

اما برنامه‌ریزی مجدد جزئی با استفاده از انفجارهای کوتاه، جوان‌سازی با بازیابی هویت سلولی در فیبروبلاست‌های انسان مسن (حتی از سن 96 سالگی) و در مدل‌های حیوانی دیده می‌شود. لایه آهسته بازیابی می‌شود، دامنه‌های PRC2 دوباره ایجاد می‌شوند، و رانش مزانشیمی به طور فعال معکوس می‌شود. یک جایگزین برای قرار گرفتن در معرض کوتاه مدت برای برنامه ریزی مجدد جزئی، استفاده از 3 فاکتور رونویسی OSK (بدون c-Myc) است که در یک مطالعه آزمایشی روی بیماران مبتلا به آسیب شدید عصب بینایی با استفاده از تزریق مستقیم چشم در حال آزمایش است.

مقاله نیچر همچنین به عنوان مداخله ای برای حفظ هویت نورون با تداخل در مسیر شکست لایه آهسته وارد لیتیوم می شود. من وارد جزئیات همه واسطه‌ها نمی‌شوم (β-catenin، EDH2-USP7، KDM1A، REST، GSK3β، و غیره) اما تأثیر لیتیوم بر GSK3β فسفوریلاسیون تاو را در مدل‌های تجربی مسدود می‌کند. همانطور که قبلا در مورد آن نوشتم، لیتیوم اوروات به عنوان یک کاندید برای پیشگیری از آلزایمر مطرح شده است، و این مکانیسم ممکن است عملی باشد.

پیشرفت فوق العاده ای در علم پیری وجود دارد. فراتر از این عقیده قدیمی که این فقط رشد انباشته جهش و آسیب سلولی است، ما اکنون اساس اپی ژنتیکی را درک می کنیم: از دست دادن هویت سلولی هم به عنوان محرک و هم نتیجه فرآیند پیری عمل می کند. گرامر 3 لایه اساسی و همچنین مداخلات بالقوه برای منجمد کردن رانش مزانشیمی یا بازیابی مستقیم ("جوان کردن") هویت سلولی درک شده است.

اینکه آیا دومی قادر به بازگرداندن ایمن چشم انداز Waddington و معکوس کردن پیری در انسان در سطح بدن چرخ، اندام یا بافت خواهد بود، نامشخص باقی مانده است.

اما می دانیم که فشار مزمن لایه سریع می تواند برای یکپارچگی لایه کند ضروری مضر باشد. بنابراین، عوامل سبک زندگی، مانند رژیم غذایی پیش التهابی، فقدان ورزش، یا کیفیت پایین خواب، می توانند به عنوان عوامل استرس زای مزمن در نظر گرفته شوند که می توانند فرسایش آهسته لایه را افزایش دهند و از دست دادن هویت سلولی را تسریع کنند.

داستان رانش مزانشیمی، یک تسخیر فیبروبلاست مانند به دلیل از دست دادن هویت سلولی، به عنوان توضیحی برای بروز و پیشرفت بسیاری از بیماری ها بسیار مهم است. لغزش هویت می تواند پایه و اساس سرطانی شدن یک سلول را ایجاد کند، اما پیامدهای بد دیگری. بدون شک، از دست دادن هویت سلولی زیربنای اصلی بیماری های مرتبط با افزایش سن است.

من صراحتا متعجب شدم که مقاله جدید نیچر سلول قبلی را ذکر نکرده است، زیرا مدل پالایش شده بسیاری از اساس خود را داشت که قبلا توضیح داده شد. شاید این یک غفلت ساده بود. اگر علاقه بیشتری به برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک جزئی وجود دارد، 2 مقاله قبلی را توصیه می کنم (اینجا و اینجا).

یک نکته عملی از این کار در نهایت این است که بدانیم ساعت اپی ژنتیک چه چیزی را اندازه گیری می کند. من با استیون هوروات، پیشگام ساعت‌های اپی ژنتیک مصاحبه کردم، زمانی که نه چندان دور، معلوم نبود چه اطلاعاتی ضبط می‌شود و چگونه این ساعت‌ها اینقدر دقیق هستند. الان هست.

من عمدا بسیاری از جزئیات را در این پست حذف کرده ام تا خواننده را از دست ندهم. این ساده سازی بیش از حد ممکن است برای اپی ژنتیک ها آزاردهنده باشد. از طرفی دیگران می گویند این بالای سرشان بود. ایجاد تعادل مناسب، به خصوص برای موضوع پیچیده ای مانند این، همیشه سخت است، اما امیدوارم برای شما مفید بوده باشد. اگر بخواهیم روند پیری خود را کند کنیم و طول عمر خود را افزایش دهیم، درک زیست شناسی ضروری خواهد بود.

NB. من این پست را نوشتم هوش مصنوعی ندارد. من از هوش مصنوعی برای ایجاد سه مورد از شکل‌هایی که در بالا ذکر شد استفاده کردم تا به خواننده کمک کنم آنچه را که درباره آن می‌نویسم تجسم کند. من هیچ تضاد منافع مرتبط با این موضوع یا پست ندارم.

Ground Truths 217000 مشترک از هر ایالت ایالات متحده و 214 کشور دارد. بیش از 300000 دنبال کننده Ground Truths وجود دارد، بنابراین بیش از 100000 نفر می توانند به راحتی تبدیل به مشترک رایگان شوند.

اگر این جالب را یافتید، لطفا آن را به اشتراک بگذارید!

درآمد حاصل از تمام اشتراک های پرداختی داوطلبانه صرف حمایت از برنامه کارآموزی تابستانی ما می شود. این ما را قادر ساخت تا رکورد 62 کارآموز تابستانی را که در سال 2026 به ما ملحق شدند، بپذیریم و از آن حمایت کنیم! اینها دانشجویان دبیرستانی، کالج و پزشکی هستند که از بین هزاران متقاضی انتخاب شده اند. ما نمی توانستیم این برنامه گسترده را بدون دریافت بودجه از طریق Ground Truths انجام دهیم. متشکرم!