داروی ویتامین D ممکن است به شکستن سپر محافظ سرطان پانکراس کمک کند

یک کارآزمایی بالینی کوچک به رهبری محققان موسسه سرطان دانا فاربر، یک استراتژی درمانی را آزمایش کرده است که با اکتشافات آزمایشگاهی در موسسه سالک آغاز شد. ایده این است که گیرنده ویتامین D را فعال کنیم و با انجام این کار، محیط محافظتی اطراف تومورهای پانکراس را تغییر دهیم. این تغییر به طور بالقوه می تواند این سرطان بدنام را نسبت به درمان های موجود آسیب پذیرتر کند.

این مطالعه که در Nature Cancer منتشر شد، شامل بیمارانی بود که قبلا سرطان متاستاتیک پانکراس درمان نشده بودند. شرکت کنندگان شیمی درمانی استاندارد را به تنهایی یا در ترکیب با پاریکالسیتول، آنالوگ ویتامین D که قبلا توسط FDA برای سایر مصارف پزشکی تأیید شده است، دریافت کردند.

چه پاریکالسیتول به صورت خوراکی یا داخل وریدی داده شود، محققان دریافتند که می توان آن را به طور کلی با شیمی درمانی به طور ایمن ترکیب کرد. این دارو همچنین فعال شدن فیبروبلاست ها را در ریزمحیط تومور کاهش داد و شواهدی را در بیماران ارائه کرد که از یافته های قبلی مطالعات آزمایشگاهی سالک حمایت می کرد.

اگرچه این کارآزمایی برای تعیین اینکه آیا این درمان نتایج سرطان لوزالمعده را بهبود می بخشد طراحی نشده بود، محققان سیگنال های تشویق کننده ای را مشاهده کردند. بیمارانی که پاریکالسیتول را با شیمی درمانی دریافت کردند، پاسخ بیشتری به درمان داشتند و احتمال اینکه بعد از یک سال از پیشرفت بیماری عاری بمانند، بیشتر بود. آنهایی که تومورهایشان دارای سطوح بالایی از گیرنده ویتامین D بود و پاریکالسیتول دریافت کردند نیز طولانی ترین بقای کلی را داشتند.

رونالد ایوانز، دکترا، پروفسور و کرسی مارچ دایمز در زیست شناسی مولکولی و تکاملی در سالک، می گوید: «این مطالعه واقعا یک رویکرد جدید برای شکستن مقاومت درمانی در سرطان پانکراس دارد. با استفاده از آنالوگ‌های ویتامین D برای درگیر کردن سیستم طبیعی بدن برای کاهش پاسخ‌های فیبروتیک و التهابی، می‌توانیم درمان‌های دیگر را قادر به انجام وظایف خود کنیم.»

ایوانز ابرخانواده گیرنده‌های هسته‌ای را کشف کرد، یک دسته اصلی از مولکول‌ها که شامل گیرنده ویتامین D است. گیرنده‌های هسته‌ای به موادی مانند هورمون‌ها، ویتامین‌ها و لیپیدها پاسخ می‌دهند، سپس با تغییر و روشن کردن ژن‌ها بر رفتار سلولی تأثیر می‌گذارند. در حال حاضر حدود 13 درصد از تمام داروهای مورد تایید FDA با هدف قرار دادن گیرنده های هسته ای کار می کنند.

تحقیقات قبلی ایوانز و همکارانش همچنین نشان داد که گیرنده ویتامین D به تنظیم فیبروبلاست‌ها در کبد و پانکراس در مدل‌های بالینی کمک می‌کند. فیبروبلاست ها سلول های بافت همبند هستند که می توانند به ساختار محافظ متراکم اطراف تومورهای پانکراس و برخی سرطان های دیگر کمک کنند.

این مطالعات سطوح بالایی از گیرنده ویتامین D را در گروه های نادری از فیبروبلاست هایی که در بافت ها زندگی می کنند، نشان دادند. همچنین به نظر می رسد که گیرنده نقش مهمی در حفظ سلامت و ثبات بافت طبیعی دارد.

محققان Salk همچنین نشان دادند که اشکال مصنوعی ویتامین D، از جمله پاریکالسیتول، می‌تواند فیبروز کبد و پانکراتیت را در مدل‌های تجربی مسدود کند. این ترکیبات برای مقاومت در برابر فرآیند طبیعی که معمولا ویتامین D را تجزیه می کند، طراحی شده اند.

برنامه ریزی مجدد محیط پیرامون تومورهای پانکراس

سرطان لوزالمعده به دلیل ایجاد یک پاسخ فیبروتیک قوی شناخته شده است، بنابراین ایوانز و تیمش بررسی کردند که آیا آنالوگ های ویتامین D می توانند محیط اطراف تومورهای پانکراس را تغییر دهند یا خیر.

نتایج آنها را شگفت زده کرد. در مدل‌های سرطان پانکراس، آنالوگ‌های ویتامین D قادر به معکوس کردن فعال شدن فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان بودند. این تغییر با پاسخ های قوی تر به شیمی درمانی همراه بود.

این کار به ایجاد یک تفکر متفاوت در مورد درمان سرطان پانکراس کمک کرد. به جای تمرکز بر کشتن مستقیم سلول های سرطانی، محققان می توانند سعی کنند بافت اطراف را که از تومور حمایت و محافظت می کند، دوباره برنامه ریزی کنند.

با تکیه بر یافته های سالک، برایان ولپین، MD، MPH، و کیمبرلی پرز، MD، در موسسه سرطان دانا فاربر با تیم ایوانز کار کردند تا یک مطالعه بالینی تصادفی شده را هدایت کنند که در درجه اول بر ایمنی متمرکز بود.

در این کارآزمایی 36 نفر با سرطان متاستاتیک پانکراس که قبلا درمان نشده بودند، شرکت کردند. شرکت کنندگان شیمی درمانی استاندارد (جمسیتابین به همراه ناب پاکلیتاکسل) را همراه با دارونما، پاریکالسیتول داخل وریدی یا پاریکالسیتول خوراکی دریافت کردند.

Paricalcitol در حال حاضر توسط FDA برای پیشگیری و درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی تایید شده است.

هدف اولیه این مطالعه تعیین بی خطر بودن افزودن پاریکالسیتول به شیمی درمانی بود. به طور کلی، این ترکیب با خیال راحت اجرا شد. با این حال، پنج نفر از 12 بیمار که پاریکالسیتول خوراکی دریافت کردند، سطح کلسیم در خونشان افزایش یافت. محققان توانستند این عارضه جانبی را با استفاده از کاهش استاندارد دوز مدیریت کنند.

آنالوگ ویتامین D سلول های پشتیبان تومور را تغییر می دهد

هدف اصلی دیگر این بود که مشخص شود آیا پاریکالسیتول واقعا تغییرات قابل اندازه گیری در داخل تومور ایجاد می کند یا خیر.

هنگامی که بیماران وارد مطالعه شدند و پس از چهار تا شش هفته درمان، محققان بیوپسی را جمع آوری کردند. آنها سپس از روش‌های ایمونوفلورسانس چندگانه پیشرفته و روش‌های رونویسی فضایی برای بررسی تغییرات در سلول‌های سرطانی و سایر سلول‌ها در محیط تومور استفاده کردند.

پاریکالسیتول باعث کاهش فعال شدن فیبروبلاست ها در داخل تومورها شد (اما نه تعداد کلی آنها). همچنین نفوذ سلول‌های T را افزایش داد، سلول‌های ایمنی که معمولا از ورود به تومورهای پانکراس جلوگیری می‌کنند.

این نتایج از این ایده حمایت می‌کند که پاریکالسیتول می‌تواند ریزمحیط تومور را بازسازی کند، و به طور بالقوه شرایط اطراف سرطان را کمتر محافظتی کند.

تشویق سیگنال های درمانی در یک آزمایش کوچک

این مطالعه برای مقایسه اثربخشی درمان ها یا تعیین اینکه آیا پاریکالسیتول بقا را افزایش می دهد یا خیر طراحی نشده بود. با این حال، محققان تفاوت های قابل توجهی را بین گروه ها مشاهده کردند.

از بین 24 بیمار که پاریکالسیتول دریافت کردند، 10 نفر پاسخ نسبی به درمان داشتند، معادل 42٪. تنها یکی از 12 بیمار دریافت کننده دارونما، پاسخ نسبی، معادل 9٪ داشت.

پنج بیمار در گروه‌های پاریکالسیتول نیز بدون پیشرفت بیماری در یک سال باقی ماندند. هیچ یک از بیماران گروه دارونما این کار را نکردند.

محققان هنگام بررسی سطوح گیرنده ویتامین D در تومورها به سرنخ بالقوه مهم دیگری دست یافتند. این سطوح به طور قابل توجهی در بین بیماران متفاوت بود و به نظر می رسید که با نتایج درمان مرتبط باشد.

بیماران با سطوح بالای گیرنده ویتامین D که پاریکالسیتول دریافت کردند به شیمی درمانی بهتر پاسخ دادند و طولانی ترین بقای کلی را پس از درمان داشتند.

چرا درمان سرطان پانکراس بسیار دشوار است؟

سرطان پانکراس یکی از چالش برانگیزترین سرطان ها برای درمان موفقیت آمیز است. شیمی درمانی می تواند بیماری را در برخی افراد کند کند، اما نتایج ضعیف باقی می ماند و تصور می شود که محیط اطراف تومور نقش مهمی در مقاومت درمانی ایفا می کند.

تومورهای پانکراس اغلب در بافت همبند متراکم غنی از فیبروبلاست پیچیده می شوند. این بافت می تواند یک سد فیزیکی ایجاد کند که دسترسی داروهای سرطانی به سلول های تومور را سخت تر می کند. همچنین می تواند یک محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی ایجاد کند که توانایی سیستم ایمنی برای حمله به سرطان را محدود می کند.

با تغییر این محیط محافظتی به جای هدف قرار دادن تنها خود سلول های سرطانی، آنالوگ های ویتامین D می توانند راهی برای موثرتر کردن سایر درمان ها ارائه دهند.

محققان می‌گویند این نتایج پایه‌ای برای آزمایش‌های بالینی بزرگ‌تر فراهم می‌کند که می‌تواند مستقیما آزمایش کند که آیا ترکیب آنالوگ‌های ویتامین D با شیمی‌درمانی یا سایر درمان‌های سرطان باعث بهبود بقا می‌شود یا خیر.

مطالعات آتی همچنین باید تعیین کنند که آیا میزان گیرنده ویتامین D موجود در تومور قبل از درمان می‌تواند به طور قابل اعتمادی پیش‌بینی کند که کدام بیماران بیشتر از درمان‌های مربوط به آنالوگ‌های ویتامین D سود می‌برند یا خیر.

پرز می گوید: «این مطالعه گام مهمی برای استفاده از آنالوگ ویتامین D به عنوان یک درمان بازسازی استروما است که می تواند بر مقاومت درمانی در پانکراس غلبه کند. "این بر اساس تحقیقات پایه بنیادی در موسسه Salk ساخته شده است، آن یافته های پیش بالینی در بیماران را تایید می کند، و نقشه راهی برای مطالعات آینده ارائه می دهد که می تواند روزی یک استاندارد درمانی جدید ایجاد کند."

مواد ارائه شده توسط موسسه Salk. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.

این "توپ اتمی" می تواند نظریه گرانش انیشتین را به چالش بکشد

یک سیگنال مغزی شگفت انگیز می تواند توضیح دهد که چرا خوردن پروتئین کمتر باعث افزایش طول عمر می شود

دانشمندان از هم پاشیدگی قمرها را شبیه سازی کردند - و چیزی غیرمنتظره پیدا کردند

DNA سرکش سرطان دارای پاشنه آشیل است - و دانشمندان به تازگی آن را پیدا کردند