دانشمندان در حال آزمایش داروی احتمالی آلزایمر به کشف غیرمنتظره ای دست یافتند

دانشمندانی که در جستجوی راهی برای پیشگیری از بیماری آلزایمر بودند، به کشف غیرمنتظره ای دست یافتند: ترکیبی که آنها در آزمایشگاه ساخته بودند به طور طبیعی در بدن انسان وجود داشت.

محققان مستقر در روسیه همچنین دریافتند که سطح این مولکول در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر به میزان قابل توجهی کمتر از داوطلبان سالم است.

این کشف محققان را بر آن داشت تا بررسی کنند که آیا HAEE، یک پپتید طبیعی، می تواند هم به عنوان نشانگر زیستی و هم به عنوان یک درمان بالقوه برای بیماری آلزایمر عمل کند یا خیر.

این مطالعه در 20 اکتبر در PNAS Nexus منتشر شد.

دکتر سرگئی کوزین، یکی از نویسندگان مطالعه، دانشمند مؤسسه زیست شناسی مولکولی انگلهارت در آکادمی علوم روسیه، به نیوزویک گفت: "کشف HAEE درون زا به طور اساسی تمرکز تحقیقات من را تغییر داده است."

او گفت: «در حالی که قبلا HAEE را صرفا به عنوان یک درمان مؤثر برای بیماری آلزایمر می‌دانستم، اکنون برای من روشن شده است که HAEE درون‌زا نقش چندوجهی در تنظیم سیستم عصبی دارد.

او افزود که معتقد است کشف مکانیسم‌های مولکولی چگونگی تأثیر HAEE بر فرآیندهای بیولوژیکی «یک تلاش هیجان‌انگیز و بسیار امیدوارکننده» است.

در حال حاضر مشخص شده است که تجمع پروتئین های آمیلوئید بتا و تاو یکی از عواملی است که در کنار التهاب و همچنین تغییرات عروقی و متابولیکی منجر به ایجاد بیماری آلزایمر می شود.

تصور می‌شود که آمیلوئید بتا در خارج از سلول‌های عصبی، به صورت پلاک‌ها ساخته می‌شود و تصور می‌شود که این ارتباط بین سلول‌های مغزی را مختل کرده و در نهایت به مرگ آنها کمک می‌کند. تصور می‌شود مرگ این سلول‌های حیاتی است که وظیفه ذخیره، پردازش و بازیابی اطلاعات را بر عهده دارند که منجر به آلزایمر می‌شود.

محققان همچنین بر این باورند که این تجمع آمیلوئید بتا می‌تواند باعث ایجاد گره‌های تاو، که تجمعی از پروتئین تاو است، در سراسر مغز پخش شود، اگرچه نقش و تعامل این پروتئین‌ها هنوز به طور کامل شناخته نشده است.

هنگامی که محققان به دنبال یافتن درمانی برای بیماری آلزایمر بودند، به بررسی این موضوع پرداختند که چگونه می‌توانند برهمکنش‌های غیر معمول بین پروتئین آمیلوئید-بتا و یون‌های روی را مختل کنند، زیرا معتقد بودند این تعامل می‌تواند برای ایجاد پلاک‌ها در مغز اساسی باشد.

در سال 2015، آنها دریافتند پپتید Ac-His-Ala-Glu-Glu-NH 2 (معروف به HAEE) که به صورت مصنوعی مهندسی کرده بودند، می تواند در رشد آمیلوئید بتا در موش ها اختلال ایجاد کند. کوزین گفت این یافته ها در مجله بیماری آلزایمر منتشر شد.

او گفت: آنچه آنها متوجه شدند این بود که "پپتید HAEE و مولکول آمیلوئید بتا یک کمپلکس بین مولکولی بسیار پایدار را تشکیل می دهند که نمی تواند در خون یا در بافت مغز جمع شود."

سپس، در سال 2021، در حالی که برای آزمایش‌های بالینی آماده می‌شدند، کوزین گفت که تیم روشی را برای «تعیین کمی غلظت HAEE در نمونه‌های بیولوژیکی» ایجاد کرد و قصد داشت از آن برای ارزیابی خواص فارماکوکینتیک پپتید استفاده کند.

کوزین گفت، در حین تجزیه و تحلیل نمونه های پلاسمای خون 150 شرکت کننده بدون تشخیص اختلال شناختی، محققان در کمال شگفتی خود دریافتند که HAEE به طور طبیعی در خون انسان وجود دارد. او افزود که "غیرقابل تصور به نظر می رسید... که مولکولی که ما مهندسی کرده بودیم جزء طبیعی بدن انسان باشد."

او گفت: «این کشف عمیق بود و بلافاصله نشان داد که HAEE مصنوعی می‌تواند یک درمان ایده‌آل برای بیماری آلزایمر باشد – در نهایت، برخلاف سایر کاندیدای داروهای ضد آمیلوئید شناخته شده، یک ماده طبیعی است.»

محققان همچنین در مطالعه خود خاطرنشان کردند که طبق "بهترین دانش" آنها، این "اولین بار بود که یک تتراپپتید مصنوعی به عنوان یک جزء درون زا در بدن انسان یافت شد."

این تیم همچنین دریافت که افرادی که تشخیص آلزایمر دریافت کرده بودند به میزان قابل توجهی سطوح پپتید HAEE (تقریبا کاهش دو برابری) را کاهش دادند. این ارتباط در نمونه ای متشکل از 200 شرکت کننده با تشخیص بالینی آلزایمر و نمونه ای متشکل از 150 شرکت کننده بدون اختلال شناختی شناسایی شد.

کوزین گفت: «اعتماد ما به پتانسیل درمانی HAEE مصنوعی حتی بیشتر شد که متعاقبا متوجه شدیم که بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر کمبود قابل توجهی در HAEE درون زا دارند.

او گفت: "من مطمئن هستم که جبران کمبود HAEE درون زا که در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر مشاهده می کنیم، از طریق تزریق زیر جلدی یا داخل بینی پپتید مصنوعی HAEE، حداقل پیشرفت بیماری را متوقف می کند."

دکتر اتاویو آرانسیو، استاد آسیب شناسی، زیست شناسی سلولی و پزشکی در دانشگاه کلمبیا، به نیوزویک گفت که این "نتیجه شگفت انگیز" است، اما او اضافه کرد که "از آنجایی که "این یک ادعای غیرعادی است، ارزش شناسایی دقیق و تایید مستقل را دارد، زیرا روش آنها بیشتر مولکول را نشان می دهد اما نه کاملا همه آن."

او گفت: «سوال باز دیگر این است که بدن چگونه آن را تولید می کند. نویسندگان این موضوع را خودشان مطرح می‌کنند و پیشنهاد می‌کنند که ممکن است مکانیزمی وجود داشته باشد که هنوز کشف شود، که اگر اینطور باشد به خودی خود جالب خواهد بود.»

او همچنین گفت که کنجکاو است بفهمد که چرا سطوح پپتید "در افراد مبتلا به بیماری پیشرفته‌تر پایین‌تر نیست. اگر کمبود این مولکول باعث آلزایمر شود، ممکن است انتظار داشته باشید که بیمارترین بیماران کمترین آن را داشته باشند."

آرانسیو می‌گوید این می‌تواند چندین توضیح داشته باشد، اما یکی از مواردی که «شایان رد این است که این دو مجموعه نمونه خون چگونه جمع‌آوری و مدیریت شده‌اند»، زیرا «با وجود مولکول‌های شکننده مانند این، تفاوت‌های کوچک در کارکرد می‌تواند بر نتیجه تأثیر بگذارد».

این دانشمند گفت که در مرحله بعد، آنها باید "دقیقا کدام مولکول را می بینند" را تأیید کنند و "نحوه استفاده از نمونه های خون دو گروه" را گزارش کنند.

او گفت: "دوست دارم ببینم که از آن آزمایش ها جان سالم به در ببرد، زیرا یک مولکول جدید در زیست شناسی انسانی خبر واقعی خواهد بود."

چوانهای کائو، استاد علوم دارویی در دانشگاه فلوریدا جنوبی، به نیوزویک گفت: «این کشف بیشتر از این دیدگاه حمایت می‌کند که تجمع آمیلوئید بتا ممکن است یک عامل ایجادکننده در بیماری آلزایمر باشد و حذف بی‌خطر و مؤثر آمیلوئید بتا یا پیشگیری از تجمع آن در وهله اول رویکردی قابل‌قبول است.»

وی گفت: «بسیاری از تلاش‌های توسعه درمانی صرفا بر روی پروتئین‌های پاتولوژیک مرتبط با بیماری، مانند آمیلوئید بتا یا تاو هیپرفسفریله شده در مغز، بدون در نظر گرفتن بدن به‌عنوان یک سیستم بیولوژیکی بسته و به‌ویژه بدون در نظر گرفتن عوامل مرتبط با سن، متمرکز است.»

کائو افزود: "در نتیجه، این درمان‌ها ممکن است عوارض جانبی اجتناب‌ناپذیری را در بیمارانی ایجاد کند که ایمنی آنها قبلا به خطر افتاده است. من معتقدم بهترین رویکرد برای بیماری آلزایمر باید پروتئین پاتولوژیک را بررسی کند و همزمان ایمنی را تقویت کند."

آرتور تی کوپیلوف، روسلان یو یاکولف، الکسی وی تروخین، یوری ام پولوکتوف، آناستازیا آناشکینا، سرگئی کوزین، (2026) فراتر از داستان آلزایمر: چگونه یک مولکول مهندسی شده جوهری درون زا به دست آورد، PNAS Nexus. https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgag320