غذاهای غنی از قند، اختلالات میکروبیوم ناشی از آنتی بیوتیک را تشدید می کنند

رژیم غذایی ترکیب میکروبیوتای روده را شکل می دهد 1 ; با این حال، اثرات خاص گروه های غذایی متمایز بر پویایی میکروبیوم مشخص نیست، به ویژه در شرایط آشفتگی شدید. در اینجا ما رابطه بین رژیم غذایی و پویایی میکروبیوم روده را با ردیابی دقیق 9419 وعده غذایی مصرف شده توسط 173 بیمار که برای پیوند سلول های خونساز در بیمارستان بستری شده بودند و تجزیه و تحلیل تغییرات میکروبیوم بعدی ارزیابی کردیم.

استنباط بیزی روی داده‌های 158 بیمار با نمونه‌های میکروبیوم طولی جفتی نشان داد که مصرف شیرینی‌ها و قندها در طول قرار گرفتن در معرض آنتی‌بیوتیک، تشدید دیسبیوز میکروبی را پیش‌بینی می‌کند، که به صورت کاهش تنوع α و گسترش بیشتر انتروکوکوس پاتوبیونت آشکار می‌شود. آزمایش‌ها روی موش‌ها همچنین نشان داد که مکمل ساکارز باعث افزایش و طولانی شدن گسترش انتروکوک ناشی از آنتی‌بیوتیک می‌شود. این داده ها نشان می دهد که اجتناب از رژیم غذایی غنی از قندهای ساده در طول درمان آنتی بیوتیکی ممکن است اختلالات میکروبی را کاهش دهد.

مطالعات بیشتر در گروه‌های مستقل فرصت‌هایی را برای تعمیم این یافته‌ها و ارزیابی مداخلات حفظ میکروبیوتا ارائه می‌دهد.

میکروبیوتای روده متابولیسم و ​​ایمنی میزبان را تعدیل می کند و اختلالات ترکیب میکروبیوم با حالات مختلف بیماری مرتبط است 2 . اگرچه تعریف دقیق ترکیب میکروبیوم انسانی هومئوستاتیک نامشخص است 3، 4، تعدادی از حالت های بیماری الگوهای دیس بیوتیک را در ترکیبات جامعه میکروبی به اشتراک می گذارند که اغلب با از دست دادن تنوع و گسترش بی هوازی های اختیاری مشخص می شود.

درک عواملی که بر اختلال میکروبیوم و دیس‌بیوز تأثیر می‌گذارند، برای رمزگشایی از تعاملات بین ارگانیسم‌های میزبان و مشترک و طراحی استراتژی‌های درمانی که میکروبیوم را هدف قرار می‌دهند، کلیدی است.

عوامل میزبان و محیطی ترکیبات میکروبیوم روده را شکل می دهند. به طور خاص، یک اثر عمده رژیم غذایی هم در موش و هم در انسان مشاهده شده است 1، 6، 7، 8، 9، 10. با این حال، بیشتر این تجزیه و تحلیل‌های انسانی یا در آزمایش‌های مداخله‌ای در رژیم غذایی بر روی افراد مبتلا به بیماری‌های مزمن یا داوطلبان سالم با میکروبیوم‌های بدون مزاحمت و پایدار بود. اختلالات شدید، مانند آنهایی که در طول بیماری حاد یا درمان شدید پزشکی رخ می دهد، کمتر شناخته شده است.

مطالعات کنترل‌شده روی موش‌ها و انسان‌ها نشان داده‌اند که بازیابی ترکیب میکروبیوم موش پس از مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها می‌تواند با خودداری یا افزایش فیبر غذایی، به ترتیب ۱۰، ۱۲، ۱۳، مختل یا تسهیل شود. علاوه بر این، در حالی که برخی از مطالعات نشان می‌دهند که آشفتگی‌های غذایی در طی ساعت‌های 14، 15، 16، 17 بر ترکیب میکروبی تأثیر می‌گذارند، اکثر مطالعات انسانی ترکیبات میکروبیوم مدفوع را با رژیم غذایی معمولی طولانی‌مدت 7، 18، 19، 20 یا تغییرات در بازه‌های زمانی 2 ماهه و 21 مورد بررسی مجدد مرتبط دانسته‌اند. عدم دقت و محدودیت هایی که دارد

e به خوبی توصیف شده است 23، 24. در مجموع، در حالی که رژیم غذایی به عنوان یک عامل تعیین کننده اصلی ترکیب میکروبیوم فرض می شود، درک دقیقی از فعل و انفعالات رژیم غذایی- میکروبیوتا در انسان تحت شرایط بیماری و درمان در دنیای واقعی وجود ندارد.

بیماران مبتلا به سرطان خون که تحت پیوند سلول‌های خونساز آلوژنیک (allo-HCT) قرار می‌گیرند، معمولا چند هفته در بیمارستان بستری می‌شوند و در طی آن شیمی‌درمانی و اغلب آنتی‌بیوتیک دریافت می‌کنند. در طول این مدت، آنها تغییرات قابل توجهی در دریافت غذایی 25 و همچنین اختلال شدید میکروبیوم 4، 26، از جمله از دست دادن تنوع α و گسترش ارگانیسم های بی هوازی اختیاری، اغلب انتروکوکوس 27 را نشان می دهند. این تغییرات با پیامدهای بالینی نامطلوب، از جمله مرگ و میر 26، 27 همراه است.

این اختلالات میکروبی-اکولوژیکی عمدتا توسط آنتی‌بیوتیک‌ها 4، 28، و همچنین التهاب روده ناشی از شیمی‌درمانی، تابش و بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) ایجاد می‌شوند. در اینجا فرض می‌کنیم که تغذیه به این پویایی میکروبیوم کمک می‌کند، و استدلال کردیم که آشفتگی‌های میکروبیوم فرصتی را برای آشکار کردن این روابط با ردیابی ترکیب میکروبیوم در کنار سوابق غذایی دقیق ارائه می‌دهد.

هفته‌هایی که در طی آن بیمارانی که تحت allo-HCT بستری می‌شوند، جمع‌آوری مکرر نمونه‌های مدفوع و داده‌های دریافت رژیم غذایی با دقت بالا را تسهیل می‌کند. در نظر گرفتن این داده ها در پرتو چنین آشفتگی های ناشی از درمان، رویکردهای استنتاج علی را امکان پذیر می کند 31، 32. بنابراین هدف ما این بود که ارتباط بین مصرف رژیم غذایی و ترکیب میکروبیوم را تعیین کنیم تا بینش مکانیکی را در مورد مدولاسیون میکروبیوم القایی با رژیم غذایی نشان دهیم. برای این کار، داده‌های دریافت رژیم غذایی روزانه را همراه با نمونه‌های مدفوع جمع‌آوری‌شده طولی جمع‌آوری کردیم.

ما ترکیبات میکروبیوم مدفوع را مشخص کردیم و ارتباط بین ویژگی‌های کلیدی میکروبیوم و اجزای رژیم غذایی را نشان دادیم. مصرف شیرینی‌ها در طول قرار گرفتن در معرض آنتی‌بیوتیک، تنوع آلفا میکروبیوم مدفوع را کاهش داد، و همچنین فراوانی انتروکوک را افزایش داد، که مدلی را پیشنهاد می‌کند که به موجب آن قندهای ساده رژیمی از گسترش بیماری‌هایی که از طریق درمان آنتی‌بیوتیکی ادامه پیدا می‌کنند، نشان می‌دهد. ما این پیش‌بینی را در یک مدل موش تأیید کردیم که در آن مکمل‌های قندی باعث تشدید و طولانی شدن شکوفه‌های انتروکوک ناشی از آنتی‌بیوتیک شد.

این مطالعه درک ما از دینامیک میکروبیوم را در خارج از حالت پایدار افزایش می دهد و رویکردهای مداخله ای بالقوه را شناسایی می کند. به عنوان مثال، اجتناب از قند کوتاه مدت یک استراتژی است که می تواند به راحتی در HCT و در گروه های بیماران تحت درمان با آنتی بیوتیک های مختلف ارزیابی شود.

Allo-HCT با یک دوره فشرده شیمی درمانی شروع می شود که می تواند باعث ضایعات دردناک دهان و گلو (موکوزیت)، حالت تهوع و اشتهای ضعیف شود (شکل 1a). در نتیجه، بیماران اغلب رژیم غذایی نامناسبی دارند و در طول دوره ای که نیاز به کالری افزایش یافته است، وزن کم می کنند. این علائم معمولا تا زمانی که پیوند در مغز استخوان مستقر شود (پیوند) و نوتروفیل‌ها را تولید کند ادامه می‌یابد - که در این گروه پس از میانگین 12 روز (محدوده 8 تا 37 روز) مشاهده می‌شود.

درجه شدید اختلالات تغذیه ای با مشاهده این که زیرمجموعه ای از بیماران در گروه دارای مصرف رژیم غذایی کم بودند که نیاز به حمایت تغذیه ای داشتند، چه از طریق انفوزیون داخل وریدی (تغذیه کامل تزریقی (TPN)؛ n = 23 بیمار برای میانگین 11 روز؛ محدوده، 2 تا 63 روز (برای بیماران داخل روده، 63 روز) (برای بیماران داخل روده، 63 روز) یا یک تغذیه داخلی معده، به حمایت تغذیه نیاز داشتند، تأکید می شود. 76 روز، 5-156 روز).

a، شماتیک Allo-HCT. b , c , در مجموع 9419 نمونه غذا (b) و 1009 نمونه مدفوع قابل ارزیابی (c) از 173 بیمار جمع آوری شد. d، درخت غذا از 622 مورد منحصر به فرد مطابق با نامگذاری FNDDS. سطوح از سلسله مراتب کد غذایی عددی مشتق شده اند. علامت‌های تیک نشان‌دهنده میانگین مصرف هر غذا در هر وعده غذایی (توده کم‌آبی نسبت داده شده) است.

تجسم e – h , TaxUMAP 4; هر نقطه، غذایی است که بیمار در یک روز مصرف می کند، با زمان نسبت به پیوند (e)، کالری دریافتی (f)، بیشترین گروه غذایی مصرفی (g) و تنوع غذایی α (فاصله فیلوژنتیکی Faith) (h) رنگ می شود. i , j , کالری دریافتی; هر نقطه غذای روزانه مصرف شده توسط بیمار (i) و رژیم غذایی روزانه α-تنوع (j) است. k، میکروبیوتای مدفوع α-تنوع (شاخص سیمپسون معکوس). هر نقطه مربوط به یک نمونه مدفوع است. l، مصرف روزانه 9 گروه غذایی FNDDS (توده کم آب نسبت داده شده). متر، مصرف روزانه درشت مغذی ها.

کربوهیدرات ها، کربوهیدرات ها. خطوط در i – m میانگین‌های هموارسازی پراکنده (LOESS) محلی هستند. سایه نشان دهنده فواصل اطمینان 95٪ است. تجزیه و تحلیل با استفاده از آزمون والد معادله تخمین تعمیم یافته یک طرفه (GEE) انجام شد. همچنین به داده های توسعه یافته شکل 4i مراجعه کنید. n، تجزیه و تحلیل مختصات اصلی (PCoA) نمودارهای دریافت رژیم غذایی (فاصله های UniFrac بدون وزن، که به موجب آن هر نقطه خاکستری ترکیب رژیم غذایی در یک پنجره 2 روزه قبل از جمع آوری نمونه مدفوع است) (سمت چپ)، و ترکیب میکروبیوم مدفوع (فاصله بری- کورتیس) (راست).

داده های طولی از یک بیمار گویا (52) با رنگ قرمز ترسیم شد. مثلث و دایره ها به ترتیب نشان دهنده اولین نقطه زمانی و بعدی هستند. داده های پایه و بعدی برای همه بیماران دیگر به صورت دایره های خاکستری یا آبی ترسیم می شوند. o، رابطه بین فاصله رژیم غذایی (یعنی عدم شباهت ترکیب رژیم غذایی نسبت به اولین روز رژیم غذایی ثبت شده بیمار) و تنوع β میکروبیوم مدفوع نسبت به اولین نمونه ثبت شده. شیب اثر ثابت یک مدل خطی اثرات مختلط با قطع تصادفی برای هر بیمار. t-test دو طرفه P = 6.7 × 10 –30 .

n = 851 جفت نمونه از 135 بیمار.

ما دریافت دقیق اقلام غذایی مصرف شده در طول 9419 وعده غذایی (شکل 1b) مصرف شده توسط 173 گیرنده allo-HCT مبتلا به سرطان خون را ثبت کردیم (جدول تکمیلی 1؛ محدوده، 8-128 وعده غذایی برای هر بیمار) و همچنین نمونه های مدفوع را در این دوره جمع آوری کردیم (شکل 1c). ما سوابق وعده‌های غذایی را به یک نام‌گذاری سلسله مراتبی غذا (پایگاه داده‌های غذا و مواد مغذی برای مطالعات رژیم غذایی، FNDDS) نگاشت کردیم که غذاها را در دسته‌های تودرتو طبقه‌بندی می‌کند، که منجر به نه گروه غذایی متمایز می‌شود. یک طبقه بندی مواد غذایی که از این دسته بندی ها ساخته شده است (شکل.

1d) تجزیه و تحلیل انواع مواد غذایی خاص در سطوح مختلف تجمع سلسله مراتبی، و همچنین استفاده از معیارهای بوم‌شناسی برای خلاصه کردن داده‌های مصرف تغذیه‌ای را تسهیل می‌کند. بنابراین، داده‌های دریافت رژیم غذایی با فرکانس بالا و دانه‌بندی در این مطالعه به شکلی است که به‌عنوان مثال، «۱ روز قبل از جمع‌آوری نمونه مدفوع در روز ۵- نسبت به HCT، بیمار ۱۴۲ گرم سینه مرغ پخته، کبابی یا برشته مصرف کرده است» که با وضوح ارائه‌شده توسط نمونه‌های معمولی «دو بار در هر هفته» (برای مثال «دو بار در هر هفته» (برای مثال «دو بار در هر هفته» (برای مثال «دو بار در هر هفته») از سینه مرغ پخته شده، کبابی یا برشته شده استفاده می‌کند.

برای تجسم مجموعه داده های غذایی با ابعاد بالا، الگوریتم TaxUMAP 3 را به کار بردیم به طوری که هر نقطه نشان دهنده کل مصرف غذای بیمار در یک روز است. گرادیان در فضای TaxUMAP رژیم غذایی نشان داد که بیماران کالری بیشتری را در اوایل پیوند در قالب وعده‌های غذایی پیچیده‌تر مصرف کردند (شکل 1e–h)، مشاهده‌ای که در نمودارهای دریافت کالری روزانه (شکل 1i؛ P <0.01) و تنوع α در طول زمان تأیید شد (شکل 10.0).

پس از فیلتر کردن برای گنجاندن نمونه‌های میکروبیوم قابل ارزیابی با داده‌های غذایی منطبق، ما 1009 نمونه مدفوع را با توالی‌یابی ژن 16S rRNA از زیر مجموعه‌ای از 158 بیمار وارد کردیم (متوسط، 5 نمونه برای هر بیمار، محدوده 1-28؛ شکل 1c، داده‌های توسعه‌یافته شکل 2 TA). کاهش زمانی در تنوع α میکروبیوم مدفوع (شکل 1k) مشاهده شد، همانطور که در سایر گروه‌های allo-HCT 26 مشاهده شد، که منعکس کننده روند دریافت کالری و تنوع α در رژیم غذایی بود (شکل 1i,j).

مصرف درشت مغذی‌ها، کربوهیدرات‌ها، چربی، فیبرها، پروتئین و قندها همگی از زمان بستری شدن در بیمارستان تا روز 12 کاهش یافت (زمان متوسط ​​تا پیوند نوتروفیل در این گروه) (شکل 1m؛ نرخ کشف کاذب (FDR) تنظیم‌شده q <0.001). میانگین مصرف تمام اقلام خاص گروه غذایی FNDDS به جز «قند، شیرینی و نوشیدنی» نیز در این دوره کاهش یافت (شکل 1l؛ q <0.01 با FDR تنظیم شده).

تغییرات در ترکیب میکروبیوم (تفاوت با خط پایه) به طور متوسط، البته به طور قابل توجهی، با تغییرات در ترکیب رژیم غذایی از خط پایه هر بیمار مرتبط بود (شکل 1n,o؛ شیب = 0.6، P <0.001). تنوع قابل توجهی در اغتشاش میکروبیوم تنها با رژیم غذایی غیر قابل توضیح باقی مانده است که نشان دهنده تأثیر عوامل دیگر است (داده های توسعه یافته شکل 1b). علیرغم این روندهای جهانی رژیم غذایی، دریافت رژیم غذایی درون بیمار و بین بیمار بسیار متغیر بود (جدول تکمیلی 6)، که خواستار بررسی دقیق ارتباط رژیم غذایی با الگوهای اختلال میکروبیوم است.

ما یک مدل بیزی را برای تعیین کمیت سهم دریافت رژیم غذایی در ترکیب میکروبیوم در زمینه متغیرهای بالینی بالقوه گیج کننده ایجاد کردیم. ما یک دوره قرار گرفتن در معرض رژیم غذایی 2 روزه را قبل از هر نمونه مدفوع انتخاب کردیم، زیرا این پنجره همبستگی منطقی بین ترکیب میکروبیوم و ترکیب رژیم غذایی (شکل 2a) و مطابق با گزارش قبلی 8 بود.

این مدل رژیم درمانی (تهویه‌سازی) شدت 30 و مواجهه‌ها را در طول 2 روز قبل از جمع‌آوری نمونه در نظر می‌گیرد: رویدادهای حمایتی تغذیه (TPN و EN)، آنتی‌بیوتیک‌ها و دریافت رژیم غذایی به عنوان پیش‌بینی‌کننده‌های اثر ثابت ترکیب میکروبیوم. و یک اصطلاح متقابل بین رژیم غذایی و قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک وسیع الطیف، که اثر رژیم غذایی اضافی را در هنگام تجویز آنتی بیوتیک ها بر میکروبیوم نشان می دهد (شکل 2b).

a، Procrustes برای تعیین کمیت تغییرات (محور چپ، سیاه) در همبستگی (محور راست، خاکستری) بین ترکیب میکروبیوم مدفوع و متوسط ​​دریافت رژیم غذایی از پنجره های قبلی با طول های مختلف تجزیه و تحلیل می کند. بر اساس ترکیب درشت مغذی ها (خطوط) و گروه های غذایی FNDDS (جامد). ب، نمودار مدل بیزی از ویژگی های میکروبیوم به عنوان تابعی از دریافت رژیم غذایی در طول 2 روز قبل در زمینه عوامل مخدوش کننده بالقوه، از جمله TPN و تغذیه لوله (EN)، آنتی بیوتیک ها و تعامل آنها با رژیم غذایی (خط چین)، مواجهه در سطح بیمار (شدت شرطی سازی)، و اثر متغیر

شرایط ts به ازای هر بیمار و هفته های سپری شده در بیمارستان. جعبه های آبی مقادیر متغیر زمان را نشان می دهند. جعبه خاکستری ثابت ها را نشان می دهد. c، d، برآوردهای ضریب خلفی برای اثرات بر تنوع α میکروبیوم، ارزیابی شده توسط شاخص سیمپسون معکوس با ورود به سیستم طبیعی. ج، رهگیری برای شدت شرطی سازی. d، اثرات مصرف 100 گرم (وزن دهیدراته) از هر گروه غذایی در 2 روز قبل از جمع آوری نمونه مدفوع، آنتی بیوتیک ها (abx) و شرایط تداخل آنتی بیوتیک-گروه غذا، و اثرات ثابت اضافی برای TPN و EN.

e رگرسیون مشابه با استفاده از درشت مغذی ها. پروتئین به دلیل همبستگی بالا با چربی حذف شد. برای c – e، نقاط و خطوط به ترتیب نشان دهنده میانگین خلفی و 95% CI هستند. قرمز، 95٪ CI ها از صفر عبور نمی کنند. n = 1009 نمونه مدفوع از 158 بیمار. f، همبستگی تنظیم نشده بین مصرف شیرینی در 2 روز گذشته و تنوع α، طبقه بندی شده با قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک. خطوط با استفاده از رگرسیون خطی با فاصله اطمینان 95 درصد تعیین شدند.

تست اسپیرمن دو طرفه: در معرض، ρ = -0.195، P = 3.7 × 10-5، 439 نمونه از 109 بیمار. بدون مواجهه، ρ = 0.045، P = 0.28، 570 نمونه از 128 بیمار. g، h، خلاف واقع خلفی: تنوع α پیش‌بینی‌شده در گروه غذایی (g) یا مصرف درشت مغذی‌ها (h)، با یا بدون قرار گرفتن در معرض آنتی‌بیوتیک، ثابت نگه داشتن سایر متغیرها. خطوط میانه خلفی را نشان می دهد و سایه 95٪ CI را نشان می دهد.

همه 173 بیمار حداقل یک آنتی بیوتیک در طول دوره رژیم غذایی خود دریافت کردند. آنها معمولا در ابتدا با آنتی بیوتیک های پیشگیرانه (فلوروکینولون ها و وانکومایسین داخل وریدی) درمان شدند. نکته مهم، 138 بیمار از 173 (80%) بیمار در این دوره زمانی که تب یا سایر علائم عفونت احتمالی (معمولا پیپراسیلین-تازوباکتام، سفپیم، لینزولید، یا کارباپنم برای عفونت نوتروپنیک یا تب خونی یا تب وانوسینی یا تب نوتروپنیک جریان خون یا تب وانوسینیت) از آنتی‌بیوتیک‌های پیشگیرانه به آنتی‌بیوتیک‌های با طیف وسیع‌تر تغییر کردند. Clostridioides difficile di

آره). از آنجایی که آنها محرک های اصلی دیس بیوز در HCT 4، 28، 33 هستند، ما قرار گرفتن در معرض این آنتی بیوتیک های طیف گسترده را به صراحت در مدل در نظر گرفتیم (داده های توسعه یافته شکل 2). برای انطباق با سایر مواجهه‌هایی که صریحا ثبت نشده‌اند و ممکن است بین بیماران و در طول زمان متفاوت باشد، وقفه‌های متفاوتی را برای هفته نسبت به پیوند و رهگیری‌های متفاوت به ازای هر بیمار (داده‌های توسعه‌یافته شکل 1c) برای تصحیح تفاوت‌های بین بیماران و در نظر گرفتن نمونه‌های مکرر از همان افراد در نظر گرفتیم.

ما این مدل را روی 1009 نمونه مدفوع از 158 بیمار به کار بردیم تا ارتباط آنتی‌بیوتیک‌ها، پارامترهای بالینی و گروه‌های غذایی رژیمی با تنوع میکروبیوم α، یک ویژگی میکروبیومی که قبلا با مرگ و میر در این جمعیت مرتبط بودیم را کمی کنیم. مطابق با گزارش قبلی ما 30، نمونه‌های مدفوع دریافت‌کنندگان خفیف‌ترین رژیم تهویه‌ای (غیر فرسایشی) دارای بالاترین میانگین تنوع α بودند (شکل 2c)، و همانطور که انتظار می‌رفت، قرار گرفتن در معرض آنتی‌بیوتیک‌های طیف وسیع در 2 روز گذشته با تنوع α باکتریایی مرتبط بود (شکل 2).

2d ; عبارت abx، میانگین = -0.21، 95٪ فاصله معتبر (CI) = -0.38 تا -0.05). قابل توجه است، اگرچه مصرف مواد غذایی طبقه بندی شده به عنوان قندها، شیرینی ها و نوشیدنی ها (از این پس شیرینی ها) به تنهایی با تنوع آلفا میکروبیوم مدفوع مرتبط نبود، مصرف آنها قبل از جمع آوری نمونه های در معرض آنتی بیوتیک با بزرگترین کاهش تنوع α به واسطه رژیم غذایی همراه بود: به ازای هر 100 گرم افزایش مصرف، یک مدل افزایش مصرف بیوتیک بعد از بررسی وسیع 24.1٪ کاهش (95٪ CI = 7.7-38.1٪) در میانگین تنوع α در مقایسه با نمونه های بدون مواجهه قبلی با آنتی بیوتیک

(شکل 2d). قرار گرفتن در معرض ترکیبی از شیرینی ها و آنتی بیوتیک ها نیز با تغییر به سمت ترکیبات غنی شده برای ویژگی هایی مانند تسلط بر جامعه، به عنوان مثال، توسط Enterococcus faecium همراه بود (داده های توسعه یافته شکل 3). این ارتباط نشان داد که قندهای رژیمی می توانند برای تشدید تأثیر آنتی بیوتیک ها هم افزایی کنند.

برای تأیید این موضوع مستقل از طبقه‌بندی FNDDS اقلام غذایی، وعده‌های غذایی ثبت‌شده را بر اساس ترکیب درشت مغذی‌ها خلاصه کردیم، و تجزیه و تحلیلی معادل بر روی داده‌های رژیمی که اکنون با کدگذاری متفاوتی انجام می‌دهند، انجام دادیم. این تأیید کرد که مصرف قندها در طول قرار گرفتن در معرض آنتی‌بیوتیک (ابکس × مدت تعامل قندها) به طور قابل‌توجهی به کاهش تنوع α مرتبط با آنتی‌بیوتیک افزوده می‌شود (شکل 2e)، با کاهش میانگین بیشتر 20.6٪ در هر 100 گرم (95٪ CI = 2-35.6٪ کاهش).

اگرچه پروتئین از مدل اصلی درشت مغذی حذف شد، زیرا به شدت با چربی هم خط بود (r = 0.82، P <0.001)، یک تجزیه و تحلیل حساسیت با عبارات برای هر یک از دسته های اصلی درشت مغذی، تعامل بین آنتی بیوتیک ها و مصرف قند را تایید کرد که تنوع α پایین را پیش بینی می کند.

این ارتباط شگفت‌انگیز بود زیرا مکمل‌های غذایی خوراکی غنی‌شده با قند معمولا برای دریافت‌کنندگان پیوند توصیه می‌شوند (34 داده‌های گسترده شکل 4d). یک مدل با وضوح بالاتر پیشنهاد می‌کند که عوامل کلیدی در رابطه بین غذاهای غنی‌شده با قند، قرار گرفتن در معرض آنتی‌بیوتیک و تنوع کم میکروبی α شامل نوشیدنی‌های تغذیه‌ای فرموله‌شده (مانند نوشیدنی‌های ورزشی و شیک‌های تغذیه‌ای؛ داده‌های توسعه‌یافته شکل 4e) و همچنین اضافه‌شده، برخلاف قندهای طبیعی (شکل 5-end) هستند.

برای اطمینان از این یافته ها، ما چندین عامل مخدوش کننده بالقوه را در انواع مدل بررسی کردیم. تعامل بین مصرف شیرینی‌ها و آنتی‌بیوتیک‌ها به‌عنوان پیش‌بینی‌کننده قابل‌توجهی برای تنوع کم میکروبی در مدل‌هایی باقی ماند که بیماری‌های بدخیم زمینه‌ای، بیماری‌های همراه یا قرار گرفتن در معرض مسکن شدید را به‌عنوان شاخصی از شدیدترین حالت‌های بیمار در نظر می‌گرفتند (داده‌های توسعه یافته شکل 5e). ما همچنین تأیید کردیم که این ارتباط به سادگی توسط برخی عوامل مخدوش کننده توضیح داده نمی شود، زیرا هنوز در تجزیه و تحلیل های زیرمجموعه مشاهده می شود که بیمارانی که در معرض EN یا TPN قرار گرفته اند را حذف می کند (شکل داده های توسعه یافته، شکل 2).

5f)، و همچنین در زیرمجموعه‌ای که نمونه‌هایی را که در طول درمان عفونت‌های تأیید شده جمع‌آوری شده‌اند را حذف می‌کند (داده‌های توسعه یافته شکل 5g). در نهایت، یافته مشابهی در تجزیه و تحلیل زیرمجموعه‌ای از نمونه‌هایی که در اوایل پیوند، قبل از شروع موکوزیت شدید جمع‌آوری شده بودند نیز مشاهده شد، که می‌تواند مصرف یک رژیم غذایی منظم را محدود کند (داده‌های توسعه یافته شکل 5h).