یافته های جدید توضیح می دهد که چگونه سلول ها ماشین آلات را برای ترمیم DNA آسیب دیده جمع می کنند

ویرایش شده توسط Sadie Harley، بررسی توسط Robert Egan

این مقاله با توجه به روند و سیاست های ویرایشی Science X بررسی شده است. ویراستاران ضمن اطمینان از اعتبار محتوا، ویژگی های زیر را برجسته کرده اند:

توانایی یک سلول برای ترمیم DNA آسیب دیده خود یکی از اساسی ترین فرآیندهای زیست شناسی است که به محافظت از ما در برابر بیماری هایی مانند سرطان کمک می کند. در طول سال‌ها، محققان بسیاری از مکانیسم‌هایی را که سلول‌ها برای ترمیم DNA استفاده می‌کنند، کشف کرده‌اند که در نهایت منجر به درمان‌های دقیق سرطان می‌شود.

اما برای بیش از دو دهه، مجموعه خاصی از پروتئین‌های ترمیم‌کننده، به نام پارالوگ‌های RAD51، در آستانه درک ما باقی مانده‌اند. جهش در این ژن ها با سرطان سینه و تخمدان و همچنین کم خونی فانکونی - یک اختلال نادر و محدود کننده زندگی که می تواند باعث سرطان شود، مرتبط است.

استفن وست، رئیس آزمایشگاه نوترکیبی و ترمیم DNA کریک می‌گوید: «پارالوگ‌های RAD51 در همان مسیر بیولوژیکی ژن‌های معروف ترمیم DNA BRCA1 و BRCA2 عمل می‌کنند. در نتیجه، برخی از سرطان‌های ناشی از جهش در این ژن‌ها را می‌توان با داروهایی به نام مهارکننده‌های PARP درمان کرد، زیرا همه آنها به یک سیستم دفاعی مشترک متکی هستند.

با این حال، علیرغم اهمیت آنها، نحوه عملکرد پارالوگ های RAD51 یک راز باقی مانده است. وست می گوید: «این یک شکاف واقعی در این زمینه بود. بررسی بیوشیمی آنها غیرممکن بود.

مشکل کمبود کنجکاوی نبود. کمبود ابزار بود. او می‌گوید: «کار کردن با پروتئین‌ها به قدری دشوار بود که به نقطه‌ای رسیدیم که به سختی کسی سعی می‌کرد بفهمد چه کار می‌کنند. در اوایل دهه 2000، وست و تیمش کشف کردند که پارالوگ‌های RAD51 برای تشکیل کمپلکس‌های پروتئینی با هم تعامل دارند، اما پیشرفت بیشتر متوقف شد.

جداسازی این مجتمع‌ها در آزمایشگاه دشوار بود و اغلب قبل از مطالعه در کنار هم جمع می‌شوند یا تخریب می‌شوند. بدون یک نمونه پایدار و محلول یا فناوری برای دیدن آن، پروتئین ها به طور موثر برای دانشمندان غیرقابل تحمل باقی ماندند.

آنچه تغییر کرد یک کشف واحد نبود، بلکه انقلابی آرام در فناوری علمی بود. برای لوک گرینهاو، محقق آزمایشگاه وست، این پیشرفت با ترکیب سه فناوری حاصل شد: نرم افزار AlphaFold3، میکروسکوپ الکترونی کرایو (cryo-EM) و تصویربرداری تک مولکولی.

AlphaFold3 یک سیستم پیشرفته مبتنی بر هوش مصنوعی است که ساختارهای سه بعدی پروتئین ها را از روی توالی اسید آمینه آنها پیش بینی می کند. از طرف دیگر، Cryo-EM یک راه قدرتمند برای نگاه کردن مستقیم به ساختارهای سه بعدی پروتئین ها است.

این تیم یک پیش‌بینی اولیه AlphaFold3 را انجام داد و این به شکل‌دهی مسیر پروژه کمک کرد و به آن‌ها اشاره کرد تا ساختاری را که در غیر این صورت دنبال نمی‌کردند، کشف کنند. این سرنخی بود که تیم برای شروع بررسی چگونگی کارکرد پارالوگ ها با هم با استفاده از کرایو-EM، که یک سری پیشرفت ها را نیز پشت سر گذاشته بود، نیاز داشت.

گرینهو توضیح می‌دهد: «فناوری کریو-EM در دهه ۲۰۱۰ دستخوش یک «انقلاب تفکیک» شد و اکنون به نقطه‌ای پیشرفت کرده است که می‌توانیم خوشه‌هایی از پروتئین‌ها را با جزئیات شگفت‌انگیز و مولکولی بالا مطالعه کنیم. هنگامی که آن را با تصویربرداری تک مولکولی ترکیب می کنیم - که به ما امکان می دهد پروتئین های فردی را در زمان واقعی برهم کنش با DNA مشاهده کنیم - کاری را انجام می دهیم که مدت ها دور از دسترس بود: ماشین را در عمل مشاهده کنیم.

نتایج، که در دو مقاله در سال‌های 2023 و 2026 منتشر شد، نشان می‌دهد که پارالوگ‌های RAD51 دو مجتمع مجزا اما نزدیک به هم را تشکیل می‌دهند که هر کدام از چهار زیرواحد تشکیل شده‌اند - تصحیح مفروضات قبلی که پیچیدگی آنها را دست کم گرفته بودند. مهمتر از آن، محققان چگونگی رفتار این مجتمع‌ها را کشف کردند: مونتاژ و دربندی رشته‌های ترمیم DNA، که نقش مهمی در تثبیت مواد ژنتیکی آسیب‌دیده دارند. مقاله جدید آنها در مجله Science منتشر شده است.

مفاهیم بسیار فراتر از زیست شناسی ساختاری است. با ارتباط نزدیک آنها با ژن‌های BRCA، مطالعه جهش‌ها در پارالوگ‌های RAD51 به محققان کمک می‌کند بفهمند چگونه می‌توانند ترمیم DNA را ضعیف کرده و منجر به سرطان شوند. گرین هاف می گوید: «با نقشه برداری از اثرات ساختاری دقیق این جهش ها، کار ما به توضیح اینکه چرا منجر به بیماری می شود کمک می کند.

وست می‌افزاید: «این یک معمای 20 ساله بوده است، و در واقع، تنها به دلیل پیشرفت‌های فناوری در چند سال گذشته - و عزم لوک برای مقابله با این چالش - است که ما این اطلاعات گمشده را کشف کرده‌ایم.»

Luke A. Greenhough و همکاران، تجسم میکروسکوپی کریو-الکترونی مجموعه رشته RAD51 و پوشش انتهایی توسط XRCC3-RAD51C-RAD51D-XRCC2، Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea1546

کارشناسی علوم زیستی و اکولوژی. پیشینه آزمایشگاه میکروبیولوژی با تجربه اخبار دارویی در صنایع نفت، گاز و تجدیدپذیر. نمایه کامل →

لیسانس زیست شناسی ریاضی، کارشناسی ارشد در نوشتن خلاق. خوش سفر با دیدگاه های منحصر به فرد در علم و زبان. نمایه کامل →