دانشمندان نشان می‌دهند که چگونه گیرنده‌های cosignaling به طور دوگانه فعال شدن سلول T را از طریق جداسازی فاز تنظیم می‌کنند.

ویرایش شده توسط Sadie Harley، بررسی توسط Robert Egan

این مقاله با توجه به روند و سیاست های ویرایشی Science X بررسی شده است. ویراستاران ضمن اطمینان از اعتبار محتوا، ویژگی های زیر را برجسته کرده اند:

مطالعات قبلی نشان داده‌اند که با تحریک آنتی‌ژن، گیرنده سلول T (TCR) با کیناز Lck جداسازی فازی را انجام می‌دهد تا فعال‌سازی سریع سلول‌های T را واسطه کند. با این حال، روشی که در آن گیرنده های تحریک کننده این فرآیند را تنظیم می کنند نامشخص باقی مانده است.

در مطالعه ای که در PNAS منتشر شده است، محققان موسسه بیوفیزیک آکادمی علوم چین، دانشگاه ژجیانگ و بیمارستان سرطان دانشگاه پزشکی هاربین به طور سیستماتیک توضیح داده اند که چگونه گیرنده همزمان CD28 و گیرنده همزمان PD-1 فعال سازی سلول های T را از طریق جداسازی فاز تنظیم می کنند.

محققان دریافتند که گیرنده تحریک‌کننده CD28 می‌تواند تحت جداسازی فاز با Lck قرار گیرد. آنها همچنین دریافتند که PD-1 فسفریله شده جداسازی فاز CD28/Lck را مهار می کند. قابل ذکر است، این اثر بازدارندگی به شدت به حالت فسفوریلاسیون PD-1 بستگی دارد.

نتایج یک حالت نظارتی دوگانه ظریف را نشان می دهد. از یک طرف، CD28 با انجام جداسازی فاز با Lck برای تشکیل میعانات سیگنالینگ، فعال شدن سلول T را ترویج می کند. از سوی دیگر، PD-1 به طور رقابتی به دامنه درون سلولی CD28 (ICD) متصل می شود و با آن متراکم می شود، در نتیجه میعانات CD28/Lck را مختل می کند و سیگنال دهی CD28 را مهار می کند. به عبارت دیگر، جداسازی فاز یک "نقش دوگانه" در مسیر سیگنالینگ CD28 ایفا می کند.

محققان با استفاده از شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی، رابط برهمکنش بین CD28 و PD-1 را مشخص کردند، چندین محل اتصال کلیدی را شناسایی کردند و بر این اساس یک سری جهش‌یافته را طراحی کردند. آزمایش‌ها در یک سیستم غشایی دو بعدی تأیید کرد که جداسازی فاز بین این جهش‌یافته‌ها و PD-1 به طور قابل‌توجهی مهار شد، در حالی که توانایی آنها برای انجام جداسازی فاز با Lck بی‌تأثیر باقی ماند.

سپس محققان جهش یافته CD28 را در ساختارهای نسل دوم CAR-T معرفی کردند. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داد که در غیاب PD-L1، سلول‌های جهش یافته و نوع وحشی CD28 CAR-T عملکردهای مشابهی از خود نشان دادند. با این حال، زمانی که سلول های هدف PD-L1 را بیان کردند، سلول های CD28 CAR-T نوع وحشی به طور قابل توجهی مهار شدند، در حالی که سلول های CAR-T مبتنی بر 4-1BB و CD28 جهش یافته کمتر تحت تاثیر قرار گرفتند.

علاوه بر این، در یک مدل تومور مبتنی بر سلول راجی در موش‌های NSG، کارایی درمانی سلول‌های جهش یافته CD28 CAR-T با سلول‌های CAR-T 4-1BB قابل مقایسه بود و به طور قابل‌توجهی برتر از سلول‌های CAR-T حامل دامنه درون سلولی CD28 نوع وحشی بود.

این مطالعه با روشن کردن مکانیسم‌های مولکولی تنظیمی جفت شده در گیرنده‌های هم‌سیگنالینگ، درک شبکه پیچیده تنظیمی هم‌سیگنالینگ را عمیق‌تر می‌کند و راهنمایی‌های مهمی برای طراحی منطقی و بهینه‌سازی سلول‌های CAR-T ارائه می‌کند.

Hui Chen et al.، costimulation CD28 توسط سیگنالینگ میعانات سازماندهی شده و توسط PD-1، مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (2026) خنثی می شود. DOI: 10.1073/pnas.2612742123

اطلاعات مجله: مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم

کارشناسی علوم زیستی و اکولوژی. پیشینه آزمایشگاه میکروبیولوژی با تجربه اخبار دارویی در صنایع نفت، گاز و تجدیدپذیر. نمایه کامل →

لیسانس زیست شناسی ریاضی، کارشناسی ارشد در نوشتن خلاق. خوش سفر با دیدگاه های منحصر به فرد در علم و زبان. نمایه کامل →