ژن خطر آلزایمر APOE4 ممکن است یک ضعف برگشت پذیر داشته باشد

محققان کوه سینا جزئیات جدیدی در مورد اینکه چگونه APOE4، قوی ترین عامل خطر ژنتیکی شناخته شده برای بیماری آلزایمر، ممکن است در آسیب مغزی نقش داشته باشد، کشف کرده اند. دو مطالعه منتشر شده در سلول‌های بنیادی سلولی و سلولی نشان می‌دهند که این ژن می‌تواند به رگ‌های خونی در مغز آسیب برساند و تجمع پروتئین‌های غیرطبیعی مرتبط با بیماری‌های عصبی را تشویق کند. این یافته ها به فرآیندهای بیماری اشاره می کند که ممکن است برگشت پذیر باشند و همچنین پلت فرم جدید بافت مغز انسان مشتق شده از سلول های بنیادی را نشان می دهد که می تواند جستجو برای درمان ها را سرعت بخشد.

بیماری آلزایمر به تدریج به حافظه، تفکر و رفتار آسیب می رساند و بیش از 7 میلیون سالمند در ایالات متحده را تحت تأثیر قرار می دهد. محققان سال ها می دانستند که رگ های خونی در مغز با پیشرفت آلزایمر، به ویژه در افرادی که حامل APOE4 هستند، بدتر می شود. آنچه کمتر مشخص شده است این است که چرا این اتفاق می افتد و آیا آسیب عروقی مستقیما به بیماری کمک می کند. به دلیل این عدم قطعیت، آسیب به گردش خون مغز اغلب به عنوان یک پیامد آلزایمر تلقی می شود نه به عنوان فرآیندی که می تواند به هدایت آن کمک کند.

نقشه برداری چگونه APOE4 به عروق خونی مغز آسیب می رساند

برای مطالعه سلولی که در 24 سپتامبر منتشر شد، دانشمندان کوه سینا مجموعه داده های موجود را برای ساختن یک اطلس رونویسی سلولی از عروق خونی در مغز انسان ترکیب کردند. نقشه به دست آمده الگوهای فعالیت ژنی را در سلول های مختلف نشان می دهد که سیستم عروقی مغز را ایجاد و پشتیبانی می کنند، و به محققان روش دقیقی برای بررسی چگونگی کمک APOE4 به انحطاط عروقی ارائه می دهد.

تیم دریافت که APOE4 رفتار پری سیت ها را تغییر می دهد. این سلول ها به طور معمول به تثبیت رگ های خونی کوچک و حمایت از سد خونی مغز کمک می کنند. با این حال، در حضور APOE4، پری‌سیت‌ها به سلول‌های میوفیبروبلاست مانند تبدیل شدند که بافت اسکار تولید می‌کنند.

این تغییر شکل باعث افزایش فیبروز عروقی و افزایش تجمع آمیلوئید در اطراف عروق خونی شد. این تغییرات می تواند در جریان خون اختلال ایجاد کند و شرایطی را ایجاد کند که تخریب عصبی را تشویق کند.

محققان همچنین شواهدی پیدا کردند که این فرآیند می تواند معکوس شود. مسدود کردن سیگنال‌دهی TGF-β، که در ارتباط بین سلول‌ها و بازسازی بافت نقش دارد، پوشش پری سیتی را بازسازی کرد و در عین حال فیبروز و آمیلوئید اطراف رگ‌های خونی را کاهش داد. محققان نتیجه را در موش‌های مسن APOE4 بازتولید کردند و نشان دادند که انحطاط عروقی مرتبط با APOE4 را می‌توان از نظر درمانی معکوس کرد.

جوئل دبلیو بلانچارد، استادیار علوم اعصاب و سلول‌های بنیادی زیست‌شناسی و پزشکی احیاکننده در دانشگاه سیونت، می‌گوید: «آسیب به رگ‌های خونی مغز صرفا پیامد دیررس بیماری آلزایمر نیست، بلکه یک فرآیند فعال بیولوژیکی ناشی از APOE4 است که ممکن است برگشت‌پذیر باشد». این یافته ها اهداف درمانی جدیدی را برای حفظ عملکرد عروقی و محدود کردن تجمع آمیلوئید نشان می دهد.

مولف اول گفت: "ما نشان می‌دهیم که APOE4 سلول‌های پشتیبان رگ‌های خونی را به سلول‌های مولد زخم تبدیل می‌کند و باعث تجمع پروتئین‌های آمیلوئید یا غیرطبیعی در اطراف عروق مغز می‌شود. از طریق آزمایش‌هایمان، ما توانستیم این فرآیند انباشت پروتئین را مسدود کنیم و گزینه‌های درمانی جدید احتمالی و استراتژی‌هایی را برای محافظت از بیماری‌های پرخطر از مغز برای افراد مبتلا به گردش خون ژنی بالا آشکار کنیم." براکستون آر. شولد، کاندیدای دکترا/دکترا در علوم اعصاب و محقق در آزمایشگاه بلانچارد در دانشکده پزشکی ایکان در کوه سینا.

بخش عمده ای از تحقیقات بر روی miBrains، بافت مغز سه بعدی انسان که توسط تیم Mount Sinai از سلول های بنیادی پرتوان القایی ایجاد شده است، متکی بود. این مدل ویژگی های مهم بافت مغز انسان، از جمله شبکه رگ های خونی آن را بازتولید می کند.

آزمایشگاه بلانچارد یافته‌های miBrains را با مدل‌های بالینی، بافت مغز انسان پس از مرگ و داده‌های رونوشت ترکیب کرد. هر رویکرد به تأیید و گسترش مشاهدات انجام شده با دیگران کمک کرد.

با کنار هم قرار دادن این سیستم ها، دانشمندان توانستند وقایعی را که قبل از ناهنجاری های عروقی شدید مشاهده شده در بافت مغز انسان پس از مرگ رخ می دهد، بازسازی کنند. سپس آنها می توانند مکانیسم های پشت این تغییرات را شناسایی کرده و به سرعت درمان های ممکن را آزمایش کنند.

APOE4 همچنین ممکن است پاکسازی پروتئین مغز را مختل کند

در مطالعه سلول های بنیادی سلولی، محققان از miBrains برای بررسی اثر دیگری از APOE4 استفاده کردند: نقش آن در تجمع پروتئین های غیر طبیعی مرتبط با بیماری های عصبی.

تجمع غیرطبیعی پروتئین یکی از ویژگی‌های بارز شرایطی مانند آلزایمر و بیماری پارکینسون است. با این حال، بررسی دقیق چگونگی تشکیل این رسوبات در داخل مغز انسان زنده بسیار دشوار است. سیستم miBrain راهی برای مشاهده فرآیندهای مرتبط در بافت پیچیده مغز انسان در شرایط آزمایشگاهی به دانشمندان می دهد.

miBrains شامل تمام انواع سلول‌های اصلی موجود در مغز انسان، از جمله نورون‌ها، سلول‌های گلیال پشتیبان، سلول‌های تولیدکننده میلین و سلول‌هایی است که رگ‌های خونی را می‌سازند. مشابه آنچه در مغز انسان اتفاق می‌افتد، MiBrains حامل APOE4 مقادیر بیشتری آلفا سینوکلئین غیرطبیعی تولید کردند. این پروتئین به شدت با زوال عقل لووی و بیماری پارکینسون مرتبط است.

اگرچه آلفا سینوکلئین اهمیت بالینی عمده ای دارد، اما محققان به طور کامل فرآیندهای سلولی را که باعث تجمع آن می شوند، درک نکرده اند.

تجمع کلسترول باعث اختلال در دفع مواد زائد سلولی می شود

آزمایش‌ها نشان داد که APOE4 باعث تجمع کلسترول در داخل آستروسیت‌ها می‌شود، سلول‌هایی که چندین عملکرد ضروری را در حفظ سلامت مغز انجام می‌دهند.

این کلسترول اضافی با سیستم دفع ضایعات لیزوزومی آستروسیت ها تداخل داشت. در نتیجه سلول‌ها در تجزیه آلفا سینوکلئین مؤثر نبودند. این پروتئین به جای پاکسازی، انباشته شد و به نورون ها گسترش یافت، جایی که به رسوبات مضر کمک کرد.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که متابولیسم کلسترول درون آستروسیت‌ها، همراه با عملکرد لیزوزومی، می‌تواند به اهداف درمانی مهمی برای آلزایمر و بیماری پارکینسون تبدیل شود.

با استفاده از miBrains، محققان توانستند زنجیره رویدادها را در بافت پیچیده مغز مانند انسان دنبال کنند. آزمایشات آنها APOE4 را با تجمع چربی در آستروسیت ها، پاکسازی ضعیف تر آلفا سینوکلئین و تشکیل رسوبات پروتئینی سمی مرتبط کرد.

نتایج به متابولیسم لیپید و سیستم های حذف ضایعات سلولی به عنوان اهداف درمانی بالقوه در بیماری های عصبی اشاره می کند.

بستری برای آزمایش درمان های شخصی شده

یکی دیگر از مزایای سیستم miBrain این است که محققان می توانند بافت را برای آزمایش های آینده حفظ کنند.

لوئیز مسنتیر-لورو، دکترا، استادیار علوم اعصاب و زیست شناسی سلول های بنیادی و پزشکی احیاکننده، در دانشکده پزشکی ایکان در کوه سینا و اولین نویسنده این مطالعه در کوه سینا، گفت: «پیشرفت کلیدی فناوری ما این است که مغزهای مغزی با ترکیبات سلولی از پیش تعریف شده و فاکتورهای مرتبط با بیماری را می توان انجماد کرد. این قابلیت تکرارپذیری و مقیاس‌پذیری مدل‌سازی بیماری‌های پیچیده را بهبود می‌بخشد و از توسعه و اعتبارسنجی داروی مؤثرتر پشتیبانی می‌کند.»

محققان Mount Sinai همچنین در حال توسعه miBrains هستند که از بیماران منفرد گرفته می‌شود، که در نهایت می‌تواند به دانشمندان اجازه دهد تا بررسی کنند که چگونه بیماری‌های عصبی از فردی به فرد دیگر متفاوت است و چگونه بیماران ممکن است به درمان‌های خاص پاسخ دهند.

دکتر بلانچارد افزود: «در کوه سینا ما در حال ایجاد و انجماد مغزهای مغزی از بیماران هستیم. "این امکان مطالعات شخصی را در مورد چگونگی توسعه بیماری های عصبی و نحوه پاسخ افراد به درمان ها فراهم می کند. با فعال کردن درمان های بالقوه برای آزمایش زودتر و کارآمدتر، پلت فرم miBrain می تواند به پر کردن شکاف بین اکتشافات آزمایشگاهی و درمان های طیف گسترده ای از اختلالات کمک کند."

مطالعه سلولی که انحطاط عروقی در مغز را بررسی می‌کند، از سازمان ملی هوانوردی و فضایی (80ARC022CA004)، موسسه ملی پیری در مؤسسه ملی سلامت (R01AG089533، UH3NS115064، U54AG090669، T32G6T، و بنیاد Currency S32G6) دریافت کرد. صندوق.

مطالعه سلول های بنیادی سلولی که به بررسی تجمع پروتئین غیرطبیعی در مغز می پردازد، از سازمان ملی هوانوردی و فضایی (80ARC022CA004)، همسویی علم در مقابل پارکینسون (ASAP-024297) از طریق بنیاد مایکل جی فاکس برای تحقیقات پارکینسون، مؤسسه ملی سلامت در انستیتوی ملی عصب شناسی و آگسورک دی حمایت دریافت کرد. (R01NS114239، UH3NS115064، 1U54AG090669-01، T32AG04968، F31NS13090)، صندوق CureAlz، و بنیاد SWT.

مواد ارائه شده توسط The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine . توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.

فضاپیمای SpaceX Crew-13 ناسا می تواند در زمان رکوردی به ایستگاه فضایی بین المللی برسد

مطالعه نشان می‌دهد که خوردن محدود به زمان به افراد کمک می‌کند وزن خود را بدون کاهش کالری کاهش دهند

کاهش حافظه ممکن است خیلی زودتر از زمانی که دانشمندان فکر می کردند شروع شود

آیا میدان مغناطیسی زمین می تواند به طور مخفیانه بر روند پیری ما تأثیر بگذارد؟